作者:Rongsheng Jin 来源:《科学》 发布时间:2012-2-28 12:59:34
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首个神经毒素复合物三维结构问世
 
来自斯坦福大学Burnham医学院,德国汉诺威医科学院等处的研究人员发表了题为“Botulinum Neurotoxin Is Shielded by NTNHA in an Interlocked Complex”的文章,首次报道了一种神经毒素复合物的三维结构,揭示了这种潜在的生物恐怖袭击试剂——肉毒杆菌如何在胃部恶性环境下生存下来的,相关成果公布在《科学》(Science)杂志上。
 
文章的通讯作者是斯坦福大学Burnham医学院助理教授Rongsheng Jin博士,其研究组一直致力于肉毒神经毒素的研究,他表示,“现在我们更好的理解了这一细胞机器的结构,这一结构能有力的保护其毒性,以及进行传递。因此从中我们能更清晰的找到其弱点所在。”
 
肉毒神经毒素(botulinum neurotoxin),是世界几大致死性神经毒素之一。它们首先与神经元表面的受体结合,然后向神经元中挤入一种酶,降解神经元相互联系所需的关键蛋白。毒素通过麻痹呼吸肌(respiratory muscles),影响乙酰胆碱激活的肌肉运动神经元。
 
这一毒素具有两面性,一方面能引起肉毒杆菌中毒,另外一个方面它也是生物学家的有力工具,被广泛应用于特定神经系统疾病的治疗中。
 
在这篇文章中,研究人员利用X射线结晶技术,获得了首个肉毒神经毒素与其“保镖”蛋白复合物的3D结构,从中找到了肉毒杆菌的致命弱点,并指出防止利用肉毒杆菌进行生物袭击的新措施。
 
研究人员解析了这一毒素的三部分结构:第一是识别神经识别的区域,第二是能像剪刀一样切断人类神经蛋白,引起瘫痪的酶,第三个部分是打个孔,帮助传递酶到神经末梢的类似针状的结构。而且研究人员还捕获到了毒素与第二个细胞蛋白:非毒非血凝素成分(NTNHA)的相互作用。
 
金博士说,“我们惊讶的看到NTNHA这一无毒成分与肉毒神经毒素惊人的相似,NTNHA结构也具有三个部分,就像是肉毒神经毒素的一个拷贝。这两种蛋白结合在一起,就像是在握手一样”。这项研究还指出了肉毒神经毒素与NTNHA如何平衡其相互作用过程中的紧密结合和适时释放的,这将有助于探索针对这两种分子的抑制作用。
 
研究人员希望能通过一种小分子,“欺骗”毒素和其保镖蛋白,传递错误信号,从而阻止其作用,他们认为这种治疗方法可以单独使用,或者与其它方面联合使用,从而预防生物袭击者利用肉毒杆菌污染公众健康。
 
之前金博士研究组曾与汉诺威医学院Andreas Rummel等人合作,将血清B型毒素的受体结合区域与突触结合蛋白II的识别区域制成晶体,获得了复合体的高清晰度的图像。他们发现这种毒素以分子结构直接包绕住它的受体,诱导突触结合蛋白出现一个螺旋结构,这个结构恰好能够精确的吻合到毒素上的一个凹槽。研究人员指出通过引入突变巧妙的改变突出结合蛋白的结构,可以使这种结合瓦解。(来源:生物通 张迪)
 
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