作者:王英杰等 来源:《分子细胞》 发布时间:2012-11-6 13:36:54
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科学家探究干细胞癌变之谜
 
干细胞可以分化成不同类型的体细胞,是生物体中的“永生之种”。但是,其一旦变成肿瘤干细胞,则由“天使”变成了“魔鬼”,使癌症久治不愈。
 
最近,科学家找到了干细胞癌变的重要机制,为癌症治疗提供了新的思路和技术基础。
  
一提到癌症,映入很多人脑海中的第一个词便是“不治之症”。癌细胞让人胆寒的顽固性来自哪里?更多来源于其内部的肿瘤干细胞。
 
近日,浙江大学医学院病毒和细胞生物学教授王英杰和该校生命科学学院教授沈炳辉带领的联合课题组发现,当两种关键蛋白质“失控”发生越位碰撞后,会将一个正常的干细胞变成肿瘤干细胞。
 
该研究成果日前在国际顶尖杂志《细胞》子刊《分子细胞》上在线公布。
 
癌变的“永生之种”
 
在医学界,干细胞被称为“万用细胞”。据王英杰介绍,干细胞有一项“特权”,就是它可以根据需要分化成不同类型的体细胞,源源不断地供应各种组织细胞的更替与修复。“干细胞就像上帝在生物体内撒下的神奇‘永生之种’,可以通过不对称分裂,在形成一个子代分化细胞的同时,克隆出一个和母体干细胞几乎相同的子代干细胞。”
 
然而,当“永生之种”发生癌变的时候,问题就变得格外严重了。因为坏种可以一直延续,不断扩张,并且很难清除。近年来的研究发现,在许多肿瘤组织中都存在极少数类似于干细胞的细胞小群体,它们有着与干细胞相似的特性,能自我更新、分化;同时,它们还有一项特殊的本领,就是“逃逸”。
 
“这种癌变的干细胞便是肿瘤干细胞。正常的干细胞在遇到损伤刺激或不良条件时,会很快分化或‘自杀’,而肿瘤细胞中的干细胞则不然,它们不但不会‘自杀’,反而会先躲起来,再变本加厉地进行繁殖。”据王英杰介绍,这种现象在一些接受放疗和化疗的肿瘤患者身上表现得十分明显。
 
一个朦胧的想法
 
“尽管肿瘤干细胞有可能从已癌变的体细胞逆转而来,但也有证据提示它们可能主要来自于正常干细胞的癌变。”王英杰说,他们要研究的就是找出引起干细胞癌变的“元凶”。而说起此项研究的由来,还要从3年前说起。
 
2009年,在美国学习、工作多年的王英杰回到母校,在浙江大学医学院附属医院开始研究。此次回国,他带来了一个关于肿瘤干细胞的朦胧想法,这就是转录因子Oct4和蛋白激酶Akt之间可能有直接的联系。
 
“Oct4是干细胞中最重要的转录因子之一,它调控着维持干细胞正常工作的几百个重要蛋白质的合成;而Akt作为一个蛋白激酶,其作用是通过将靶蛋白磷酸化,以激活或抑制靶蛋白的活性。”王英杰说,之所以觉得这两者间会有关系,是源于美国宾州大学医学院教授周红林所作的一项分析:Oct4蛋白上有一个潜在的Akt磷酸化位点。
 
于是,回国后王英杰所做的第一个实验就是在体外生化实验中证实Oct4的确可以被Akt磷酸化。
 
在研究中,王英杰和他的研究团队选用胚胎干细胞和胚胎癌细胞进行相关检测。对于使用这两种细胞的原因,研究团队成员林源吉解释说,这是因为在所有干细胞中,胚胎干细胞的分化程度最低,可以“制造”出任何组织和器官;但是胚胎干细胞的饲养却非常困难,胚胎癌细胞与胚胎干细胞的性质十分相似,但前者更容易饲养,将两种细胞同时进行检测,可以降低一定的饲养成本和难度。“当然,这两者虽然相似,但也多少有点区别,我们也将通过对比,对此有更明确的界定。”
 
最终,他们的实验表明,在胚胎癌细胞中被Akt磷酸化的Oct4水平显著高于胚胎干细胞。
 
可能的治疗突破
 
一年后,沈炳辉团队也加入了该项目,经过近3年的努力探索,研究团队终于解开了Oct4和Akt在胚胎癌细胞中的互作之谜。
 
“这两种蛋白质在正常干细胞中只有微弱或瞬间的碰撞,”王英杰说,但是在胚胎癌细胞中两者的相互作用就明显增强,Akt就会将磷酸根基团加到Oct4蛋白上,并作为Oct4的“助手”,使Oct4更容易定位在细胞核内,还会促进其与另一干细胞转录因子形成复合物,使胚胎癌细胞更具自我更新能力。
 
“更有意思的是,我们发现Oct4还可以通过与部分Akt基因的启动子相结合,形成了一个相互促进的调控机制,即‘Oct4 Akt正反馈回路系统’。” 王英杰认为这也许是肿瘤干细胞比正常干细胞具有更强的自我更新能力和抗凋亡能力的一个重要原因。
 
“我们找到了干细胞癌变的一种重要机制,接下来,我们要研究这种机制在肿瘤干细胞中是否存在普遍性。”沈炳辉表示,如果该机制普遍存在,那么他们的研究将为癌症的治疗提供一种新的思路和技术基础。(来源:中国科学报 陈彬)
 
 
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