作者:Sankar Ghosh 来源:《细胞》 发布时间:2012-10-30 15:06:06
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首个真正伤寒小鼠模型建立
 
哥伦比亚大学医学院CUMC的研究人员创建了首个真正的伤寒小鼠模型,有望大大推动伤寒感染的研究,帮助人们开发相应新疫苗,该文章即将发表在Cell杂志的网站上。
 
伤寒依旧是发展中国家的主要健康威胁之一,“疫苗是第三世界国家抵御伤寒疾病最实际的办法。不幸的是,目前的伤寒疫苗效果并不强,还有数百万人易受感染。我们的小鼠模型是首个真正的伤寒感染动物模型,为这一疾病的相关研究和疫苗开发提供了强力工具。”CUMC教授Sankar Ghosh说。
 
伤寒是由伤寒沙门氏菌Salmonella typhi感染引发的,这种疾病通过受污染的水和食物传播。伤寒是发展中国家的常见疾病,每年伤寒患者超过两百万人,其中二十万人会死于这种疾病。伤寒感染的症状包括:高烧、疲乏、胃痛、头疼以及胃口丧失。如果不用抗生素进行治疗,这种疾病可能延续一个月,死亡率约为12%至30%。目前两种伤寒疫苗的效率约在50%至80%之间。
  
由于小鼠和其他实验室动物对S. typhi有抵抗力,人们很难用它们来开发和测试新疫苗。而在这项新研究中,Dr. Ghosh及其同事解析了小鼠抵御S. typhi的机制,并成功建立了伤寒研究的小鼠模型。
 
有证据显示,小鼠抵御S. typhi的能力与关键免疫细胞(巨噬细胞和树突细胞等)表面表达的TLR受体(toll-like receptor)有关。这些免疫细胞是先天免疫应答的一部分,站在机体抵御细菌感染的第一线。研究人员选择主要研究TLR11有两个原因。其一,当S. typhi感染时,这一受体在胃肠道壁或上皮细胞中大量表达。其二,这种受体只出现在小鼠体内,人体中没有该受体。在此前的研究中,该研究团队还发现TLR11能够帮助小鼠抵御弓形虫Toxoplasma gondii的感染。
 
研究人员建立了缺乏TLR11受体的小鼠系,当这些小鼠遇到S. typhi时,它们发展出了类似伤寒的症状。研究人员还发现,接种热灭活疫苗能够使这些小鼠获得对S. typhi的免疫力。并且接种过疫苗的小鼠血液能够让未接种的小鼠也获得免疫力。
 
此前也有一些小型动物伤寒模型,但这些模型都存在重要缺陷。主要缺陷在于这些模型是嵌合体,在动物模型中混入了人类细胞。当这些动物被S. typhi感染时,只有人类细胞被真正感染。因此,这些模型不能反应出动物的真实免疫应答。此外,这些动物模型不能通过口服途径感染,只能进行全身性注射。研究人员指出,通常S. typhi需要突破肠壁然后再扩散开,而注射越过了必要的感染步骤,就无法测试疫苗的阻断能力。
 
研究显示,LR11通过识别并结合细菌的鞭毛蛋白起作用,研究人员正在进一步研究这是否与其他鞭毛细菌无法感染小鼠有关。敲除TLR11还可能构建其他致病菌的小鼠模型,这让研究者们非常兴奋。
  
 
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