作者:曲晓刚等 来源:《自然—通讯》 发布时间:2012-10-12 15:40:05
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人类端粒功能调控研究获进展
 
在国家自然科学基金委、科技部和中科院的大力支持下,中科院长春应用化学研究所曲晓刚研究员领导的生物无机化学/化学生物学研究团队在端粒、端粒酶功能调控、稀土手性化合物对特殊核酸识别及阿尔兹海默症抑制剂筛选及作用机制方面取得重要新成果。最新代表性研究论文在线发表在《自然—通讯》(Nature Communications, 3:1074 doi: 10.1038/ncomms2091),Nucleic Acids Res.(40: 8186-8196)及作为封面文章分别发表在Chemi. Sci.(3: 3145-3153)和Adv. Mater.(24: 1822-1728)上。
 
由于人端粒DNA与衰老和疾病发生密切相关,成为目前生物学﹑化学和药学等领域的研究热点。碳纳米管作为一种新型的纳米材料,在基因治疗,膜分离及药物载体等方面都具有应用前景。曲晓刚研究员课题组报道了单壁碳纳米管(SWNTs)作为第一个可选择性稳定人端粒i-motif结构的配体及端粒酶调控检测与应用的系列研究成果。由于i-motif结构不稳定和缺乏特异的结合药物,目前仍然不清楚SWNTs对端粒i-motif的稳定效应是否会影响端粒酶的活性。在Nature Communications文章中,他们系统地阐述了SWNTs可通过稳定i-motif结构抑制端粒酶活性并造成端粒结构紊乱。发现i-motif形成和伴随G-quadruplex的持久存在导致端粒打开,后期桥形成以及端粒结合蛋白从端粒的解离。端粒的紊乱进一步引发DNA损伤反应发生,细胞周期阻滞,凋亡,衰老以及细胞周期检验点蛋白p16和p21的上调。
 
这些实验结果第一次证实SWNTs可以在细胞中抑制端粒酶活性,并干扰端粒功能。这为SWNTs的生物医学效应和i-motif DNA的生物学重要性提供了新的认识。
 
抑制病变蛋白Aβ聚集及解聚已成为治疗阿尔茨海默症(AD)的重要手段,受到人们的广泛关注。大多数报道的Aβ抑制剂是有机小分子或肽。然而,这些抑制剂或不能穿透血脑屏障(BBB),或缺乏与Aβ的识别能力,应用受到限制。能够靶向结合Aβ,进而抑制Aβ聚集的药物成为本领域目前研究的重点。在最新研究中,曲晓刚研究员领导的研究团队利用构建的细胞筛选抑制剂体系结合生物化学、生物物理学以及体外、体内等研究手段,发现具有锌指结构的两个三螺旋金属超分子化合物,[Ni2L3]4+和[Fe2L3]4+,能够有效地抑制Aβ聚集,并已获得专利授权。进一步研究表明,这两个金属超分子化合物能够特定地结合在α/β-不一致伸缩区域,抑制Aβ的细胞毒性。体内研究表明,这些化合物可改善转基因小鼠模型的空间记忆障碍,并降低脑内不溶性Aβ的水平。同时,该化合物还能解聚已经形成的Aβ聚集体,表明金属超分子化合物不仅可以预防早期AD的发生,还具有缓解AD的作用。这将为设计和筛选金属超分子化合物作为Aβ抑制剂提供新的途径。
 
此外,他们还在构建可控Aβ抑制剂释放体系,新型金属抑制剂设计合成、降低毒副作用并提高药效和聚集诊断等方面近期取得可喜进展,为发展AD高效金属化合物抑制剂的设计合成、筛选及有效释放提供了新思路。(来源:中科院长春应用化学研究所)
 
 
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