作者:熊跃等 来源:《分子细胞》 发布时间:2011-8-11 13:35:54
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基因突变导致人类X连锁智力障碍
 
近日著名华人学者、美国北卡罗来纳大学熊跃教授在国际著名生物学期刊《分子细胞》(Molecular cell)上发表了题为“X-Linked Mental Retardation Gene CUL4B Targets Ubiquitylation of H3K4 Methyltransferase Component WDR5 and Regulates Neuronal Gene Expression”的研究论文,解析了CUL4B基因突变相关的人类X连锁智力障碍(X-linked mental retardation ,XLMR)的分子及信号机制。
 
熊跃教授早年毕业于复旦大学生物系,后赴美国罗彻斯特大学及美国冷泉港实验室攻读博士学位,1993年受聘于美国北卡罗来纳大学,2003年被北卡大学提升为正教授,2005年被北卡大学授予(William R. Kenan)教授称号。曾获北卡大学“Jefferson-Pilot奖”,“美国癌症协会青年研究人员奖”,“Pew学者奖”,“美国国防部乳腺癌研究职业发展奖”,“美国癌症研究协会Gertrude B. Elion研究奖”以及北卡大学“Hettleman学者成就奖”。研究领域为细胞周期、肿瘤抑制、动物模式,蛋白泛素化。在Science,Cancer Res等国际顶级学术期刊发表百余篇论文。
 
智力发育障碍(mental retardation),又称为精神发育不全或弱智,是儿童期最常见的神经系统疾病之一。引起智力障碍的原因可以是遗传性的,如多基因或单基因突变;也可以是非遗传性的,如神经系统感染,药物滥用,或脑损伤。其主要症状是智力发育迟缓,适应能力低下,注意力不集中等。由于其病因复杂,缺少有效治疗和预防方法,严重影响着人口素质,是医学领域中最重要有待解决的难题之一。X性染色体连锁的基因功能缺陷是智力发育迟缓是智力发育迟缓的主要病因。目前已鉴定出一些与智力障碍相关的基因,例如CUL4B基因突变被证实与X连锁智力低下综合征密切相关。然而目前对于这一基因突变如何导致智力障碍的分子机理尚不明确。
 
CUL4B属于CULLIN基因家族,该家族成员是泛素/蛋白酶体系统中的关键成员-泛素蛋白连接酶(Ubiquitin Ligase ,E3)的重要组成部分。在这篇文章中,熊跃研究小组证实在细胞核中CUL4B结合到组蛋白H3K4甲基转移酶复合物的核心亚基WDR5促使WDR5泛素化和降解。当研究人员敲除细胞中的CUL4B基因时发现神经元基因启动子区WDR5 以及三甲基化(trimethylated)组蛋白H3赖氨酸4(H3K4me3)富集增多,促使这些基因表达增高。此外,研究人员还证实CUL4B缺失可抑制PC12神经内分泌细胞轴突向外生长,当他们进而去除WRD5时发现这一效应获得了逆转。在接下来的实验中,研究人员证实CUL4B基因突变导致生成了不稳定的CUL4B蛋白,使其维持PC12细胞轴突向外生长的功能受损,从而导致了XLMR的发生。
 
新研究结果证实了WDR5是CUL4B在调控神经基因表达过程中的一个关键底物,表明表观遗传学改变是导致CUL4B相关的XLMR的一个普遍的致病机制。(来源:生物通 何嫱)
  
 
 
 
 
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