作者:Reena Shakya 来源:《科学》 发布时间:2011-11-2 10:22:06
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抑癌基因抑制肿瘤有新方式
 
近日,来自美国哥伦比亚大学的研究人员称他们发现抑癌基因BRCA1编码蛋白并非是像过去科学家们认为的那样借助于E3泛素连接酶活性,而是依赖于BRCT磷蛋白结合域发挥其肿瘤抑制功能。这一研究成果发表在最新一期(10月28日)的《科学》(Science)杂志上。
 
在20世纪90年代中期,科学家们发现了肿瘤抑制基因BRCA1失活会导致女性患上乳腺癌和卵巢癌,随之科研界对该基因的抑癌功能展开了大规模的研究。尽管经过了近20年的研究,科学家们证实了BCRA1蛋白参与了包括转录调控,染色质重塑、细胞周期调控以及双链DNA修复等大量重要细胞过程,然而对于BCRA1的肿瘤抑制功能机制仍未得到一个统一的结论。
 
此前,有研究团队发现BRCA1蛋白含有一个RING结构域,它可以和BARD1蛋白一起组成一个具有E3泛素连接酶活性的异源二聚体,将泛素小分子连接到底物的赖氨酸残基上。当DNA复制中发生内源性错误或暴露于基因毒性试剂时,可通过对BRCA1/BARD1进行翻译后修饰而直接激活其泛素连接酶活性,进而对DNA损伤产生适当的反应,从而增加基因组的稳定性最终达到抑制肿瘤形成的作用。据此,研究人员提出E3泛素连接酶活性可能在BRCA1肿瘤抑制功能中发挥关键性作用。
 
为了验证这一假设,在新研究中哥伦比亚大学的研究人员构建了BRCA1 RING结构域突变的三种遗传工程小鼠模型。研究人员首先诱导小鼠Brca1一个等位基因出现置换突变(导致BRCA1蛋白RING结构域上的异亮氨酸被丙氨酸取代),使BRCA1仍然能与BARD1结合,但却丧失了泛素连接酶活性。随后研究人员敲除了小鼠正常的等位基因,从而构建出了仅携带一个突变BRCA1基因的模型小鼠。然而让研究人员感到意外的是,他们发现这些BRCA1突变小鼠并未形成肿瘤或显示出任何异常生长的状况。随后,研究人员又构建出Brca1基因纯合子突变的小鼠发现也仅是导致雄性小鼠出现了不育。这表明BRCA1蛋白的E3泛素连接酶活性(RING结构域)似乎与BRCA1的肿瘤抑制功能无关。
 
最终,当研究人员验证BRCA1基因另一个重要的功能域BRCT结构域功能时,发现BRCT结构域点突变的三种模型小鼠均快速形成了肿瘤。目前已知与BRCA1蛋白BRCT结构域结合的蛋白例如Abraxas, BACH1和CtIP均被证实参与了DNA的修复过程。这表明BRCA1蛋白BRCT结构域突变,使其结合其他磷酸化蛋白能力丧失,引起了基因组失稳,进而最终导致了肿瘤形成。
 
新研究证实了BRCA1是通过BRCT的磷蛋白识别功能而并非E3泛素连接酶活性发挥肿瘤抑制功能的。(来源:生物通 何嫱)
 
 
 
 
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