作者:Emmanuel Skordalakes 来源:《分子与细胞生物学》 发布时间:2010-9-25 16:52:22
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研究揭示端粒维持染色体新机制
 
端粒(telomere)是真核生物染色体末端的一种特殊结构,其长度反映着细胞复制史及复制潜能,对细胞的分裂起决定作用,因而被称作细胞寿命的“有丝分裂钟”。了解端粒维持染色体完整和稳定的机制是衰老和癌症研究领域的关注焦点。费城威斯达研究所的科学家们近日报道了Cdc13蛋白关键区域的结构和功能,证实它通过固定在端粒DNA上招募复制酶维持端粒长度。研究论文在线发表于《分子与细胞生物学》(Molecular and Cellular Biology)杂志的封面上。
 
费城威斯达研究所的研究人员证实Cdc13蛋白以二聚体形式与DNA相互作用进而调控端粒酶作用及端粒的长度。由于这一基本生命过程在进化过程中高度保守,研究人员选择在酵母基因上开展了实验研究。研究表明人类Cdc13蛋白有可能成为抗肿瘤治疗的一个理想的靶点。
 
“Cdc13蛋白在维持和延长端粒中发挥重要的作用,”威斯达基因表达和调控计划助理教授,该研究的第一作者Emmanuel Skordalakes说:“人类Cdc13蛋白功能失常有可能导致衰老或是癌症,因为维持端粒长度是癌细胞获得永生化的重要方式。”
 
在论文中Skordalakes和他的同事们描述了Cdc13在端粒复制中的双重功能。首先,它可募集端粒酶复合物形成端粒末端保护,防止错误的染色体融合。此外,Cdc13还可招募端粒酶和其他的相关蛋白延长端粒长度。
 
当研究人员诱导Cdc13发生突变使其无法形成二聚体时,可导致端粒缩短从而加速酵母细胞死亡。当他们诱导突变抑制Cdc13二聚体与结合DNA分离则会导致端粒长度过度延长。研究人员认为Cdc13是通过调控DNA复制酶对端粒发挥作用。“Cdc13在维持端粒特性上发挥复杂的作用,维持正常细胞分裂与癌症之间的平衡,”Skordalakes说。
 
在细胞分裂中端粒发挥着重要的“生物时钟”作用。每次细胞分裂,端粒总是最先开始复制。但是由于细胞内蛋白质无法复制染色体末端的最后几个碱基,因而染色体DNA每复制一次就丢失一段端粒DNA序列,使得端粒逐渐缩短。如果没有端粒作为缓冲,染色体就有可能会丢失功能基因。基于此威斯达的一位科学家Leonard Hayflick在1961年提出细胞均存在“寿限”——这就是著名的“海弗利克极限”。
 
2008年Skordalakes实验室第一次确定了端粒酶催化亚基的三维结构。端粒酶催化亚基可将短DNA序列添加到端粒,某些特异的尤其是在胚胎发育过程中的细胞均是通过端粒酶维持端粒长度。成人干细胞、某些免疫系统细胞以及癌细胞的端粒酶活性较高。
 
Skordalakes发现Cdc13二聚体特性决定了蛋白质的核心功能——将端粒酶招募到端粒上。Cdc13二聚体存在多个不同亲和性的DNA结合位点。从而使得Cdc13横跨DNA,一部分紧密固定在DNA上,另一部分靠近DNA链末端与端粒酶结合。Cdc13的这一特性有助于将端粒酶招募至端粒。
 
Skordalakes 说:“你可以想象就如同你被悬挂在悬崖的边缘,一只手比另一只手更有力。你将用有力的手抓住悬崖边缘,而另一只手伸到口袋里面拿电话。Cdc13就是这样发挥作用的。”
 
当Cdc13与端粒酶相互作用时原先与DNA结合的一端放开DNA,另一端则形成端粒酶-Cdc13复合物与染色体末端紧密结合从而使端粒酶到达端粒位置。“它在发挥保护作用的同时调控着端粒酶的功能。”
 
Skordalakes实验室仍在继续探索端粒的复杂生物机制,鉴定端粒延长过程中其他的必需蛋白质。此外,他们也在研发可阻断端粒酶和其他相关蛋白适用于癌症治疗的有潜力的小分子抑制剂。(来源:生物通 何嫱)
 
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