作者:刘文 来源:《化学与生物学》 发布时间:2009-7-17 16:21:22
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硫肽类抗生素生物合成研究进展

 
硫肽类抗生素是一类来源于微生物,富含元素硫、结构被高度修饰的聚肽类天然产物,这一庞大的“家族”至今已发现了超过80个以上的成员。尽管存在整体结构的差异,但所有的成员都具有一个以吡啶或哌啶为核心、由多个5元杂环和脱水氨基酸所组成的环肽中心。大多数硫肽类抗生素具有良好的抗菌活性,其中部分成员对多种耐药性的条件致病菌具有极强的杀伤效果,在细菌耐药性日益泛滥的今天,引起了医药界对于这一古老抗生素家族的重新关注。
 
自1948年微球菌素首次被发现以来,硫肽类抗生素复杂而独特的化学结构吸引了众多合成化学家的目光,目前已有多个成员的全合成研究被报道;然而,关于其生物合成的途径却一直是个谜:微生物采用什么样的方式产生如此复杂的天然产物呢?一种较为普遍的观点认为,硫肽类抗生素的肽链骨架是由非核糖体依赖聚肽合成酶所聚合,因为这种方式更能符合高度修饰的骨架特征。
 
经过近6年的努力,中国科学院上海有机化学研究所刘文课题组的科研人员破解了这一谜团:通过最为典型的硫链丝菌素及其类似物盐屋霉素A的比较研究,发现硫肽类抗生素起源于一条核糖体编码的前体肽,经过包括环化脱水/脱氢形成噻唑/咪唑环、脱水形成脱水氨基酸以及【4 + 2】环合反应等后修饰步骤构建了这一家族化合物所共有的特征性结构,相关论文发表在《化学与生物学》上。(Liao, R. et al. Chem. & Biol. 2009, 16, 141)。
 
这一生物合成的共同性体现在遗传上的保守性。根据这一特点,研究人员通过基因组扫描的方法,发现了多个微生物具有产生新型硫肽类抗生素的潜力,并在结构解析的基础上验证了一株芽孢杆菌产生的微球菌素。而这株菌株自发现和保藏以来,从未发现过具有产生硫肽类抗生素的能力。
 
相对于化学合成,硫肽类抗生素的生物合成途径显得相当高效而简洁。基于核糖体依赖的前体肽形成天然产物的例子已有很多,但如此丰富的后修饰过程还没有报道过,这就为采用组合生物合成的方法,即前体肽的突变和后修饰步骤的组合来扩展化合物结构的多样性创造了契机。此外,生物合成遗传特征和结构特征对应的保守型也为后基因组时代新型硫肽类抗生素的发现提供了条件。这一研究对于发展新型硫肽类抗生素药物具有重要的意义。(来源:中国科学院上海有机化学研究所)
 
 
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