日前，中国工程院院士、山东第一医科大学附属眼科研究所教授谢立信团队在角膜内皮病变基因治疗方面取得新成果。该研究揭示了FOXO1介导的角膜内皮功能障碍新机制，并进一步建立高效的DES-AAV-Foxo1靶向递送系统，为角膜内皮失代偿的治疗开辟了新路径。相关成果发表于材料与生命科学领域国际权威期刊《先进科学》。

角膜内皮功能失代偿是角膜盲的主要病因之一。内皮细胞一旦失去泵出水分的能力，角膜便会水肿、混浊，直至失明。目前，晚期患者主要靠角膜移植，但高质量供体角膜严重短缺。基因治疗虽作为一种极具前景的替代治疗，却长期卡在两大瓶颈——没有能逆转核心病理的分子靶点，缺乏高效又安全的基因递送系统。

角膜内皮病变机制与基因递送系统示意图

山东第一医科大学附属眼科研究所供图

研究结合单细胞核转录组与单细胞染色质可及性两项技术，在1型糖尿病小鼠角膜内皮损伤模型中，进行系统筛选，最终鉴定出转录因子FOXO1是治疗角膜内皮功能障碍的潜在核心靶点。通过腺相关病毒恢复该转录因子表达，可有效维持线粒体-内质网偶联结构的完整性与钙离子稳态，相当于给内皮细胞装上了“重启键”，从而改善角膜内皮泵功能、提升角膜内皮细胞密度并减轻角膜水肿。

为明确内质网与线粒体在该模型中发生的具体病理变化，研究使用透射电镜观察其超微结构。结果显示，角膜内皮细胞中的MAMs结构显著减少，钙离子转运复合体IP3R1-GRP75-VDAC1的蛋白表达水平以及线粒体钙离子水平也显著降低。这表明，高糖通过破坏角膜内皮中MAMs结构介导的钙离子转运通道，导致钙稳态失衡，进而影响线粒体功能及能量代谢。

为提升基因治疗递送效率，团队用深共晶溶剂构建了DES-AAV-Foxo1递送体系，延长病毒在前房停留时间、提高内皮转染效率，并在1型糖尿病和Fuchs角膜内皮营养不良两种小鼠模型中，验证其疗效与眼内安全性。

该研究为角膜内皮疾病的发病机制提供了全新视角。内皮细胞里的“重启键”，也为疾病“免移植”的非手术基因治疗带来了新的可能。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1002/advs.75464