编者按

2026年，国家自然科学奖迎来70周年。从1956年以中国科学院科学奖金为名首次颁发，到1982年正式更名为国家自然科学奖，作为五大国家科学技术奖之一，它代表着我国自然科学领域的最高荣誉。时值庆祝中国共产党建党105周年之际，中国科学院档案馆联合中国科学报社、中国科学院相关获奖院属单位，推出《七秩荣光——档案里的国家自然科学奖》专栏，以档案为凭，回溯27项以中国科学院为第一完成单位或主要完成单位的国家自然科学奖一等奖项目，彰显科学价值，重现时代回响，致敬为我国自然科学事业作出卓越贡献的科学家们。

“人工全合成牛胰岛素研究”

▲1966年5月，诺贝尔化学奖得主亚历山大·R·托德写给时任中国科学院生物化学研究所所长王应睐的信件。

▲《有机化学研究所人工合成胰岛素工作情况》。

▲钮经义《肽的层析与电泳鉴定》手稿。

▲1965年10月6日，王应睐与汪猷给中国科学院华东分院党委转院党委的一封信。

▲牛胰岛素鉴定会。

1966年5月，时任中国科学院生物化学研究所（以下简称生化所，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心前身之一）所长王应睐收到了一封“遥远”的信件。

这封来自核酸化学研究领域开拓者、英国剑桥大学有机化学教授、诺贝尔化学奖得主亚历山大·R·托德的信件，虽然只有短短几行，其中的一句话却落笔很重：“我向你和你的同事们表示最热烈的祝贺，这是一项了不起的工作。”

信中，托德提到的“了不起的工作”，正是中国科学家完成的一项卓越壮举——人工全合成结晶牛胰岛素，世界上第一次用人工方法成功合成与天然胰岛素分子化学结构相同且具有完整生物活性的蛋白质。

然而，就在这封信件发出的十余年前，《自然》曾发表评论断言：“合成胰岛素将是遥远的事情。”

从“遥远的事情”到“了不起的工作”，完成这项生命科学领域里程碑式的原始创新成果，中国科学家只用了不到七年时间。1965年9月17日，当那支试管被高高举起，逆光细看试管底部出现闪闪发光的结晶时，中国走在了世界最前列。

1982年，“人工全合成牛胰岛素研究”获得国家自然科学奖一等奖。那封静躺在档案室里的泛黄信件，见证了一段从“不可能”到“中国率先登顶”的历程。

1958年夏天，在上海岳阳路320号的一间会议室里，一场决定新中国生命科学攻关方向的高级研究人员会议正在进行。王应睐等科学家正就下一阶段工作提案展开热烈讨论，但随着攻克肿瘤、放射生物学等研究课题接连被否决，会议气氛逐渐由热烈转向沉闷。

就在这时，一个声音打破了沉默——“合成一个蛋白质！”会议室骤然安静，在场的每个人都清楚，这是一个近乎“疯狂”的提议，一项几乎不可能完成的任务。

蛋白质的人工合成，是生物科学、自然科学乃至哲学层面的重大课题。当时，胰岛素是唯一已知氨基酸序列的蛋白质——1955年，英国化学家桑格完成其测序工作，并于1958年荣获诺贝尔化学奖。

然而，序列已知并不意味着能够人工合成。胰岛素由51个氨基酸组成两条肽链，中间靠两个二硫键相连接。要合成它，需要完成近200步化学反应，稍有一步出错则前功尽弃。彼时，中国只有合成8肽的基础，国际上人工合成的最长肽段也不过13个氨基酸。在那个年代，尽管国内外有不少人尝试合成胰岛素，但从未成功。《自然》的断言并非没有根据。

但面对这个艰巨的挑战，中国科学家表现出迎难而上的大无畏精神。在那场高级研究人员会议之后，经过多次讨论，最终敲定了对胰岛素进行人工合成的科学目标。

就这样，一群拥有超乎寻常的胆识和魄力的年轻人，踏上了一条“明知不可为而为之”的道路。这条路的尽头是什么，无人知晓。

1958年12月8日至12日，生化所邀请北京大学等单位举行了胰岛素文献报告会，详细分析了人工合成胰岛素的重要性、现实性，并探讨了研究方案。随后，“人工合成胰岛素项目”正式确立。

次年，该项目获得国家机密研究计划代号“601”，含义是“60年代第一大任务”。

合成胰岛素的目标确立后，接下来是艰辛的攻关期。

研究初期，除了缺少多肽合成经验的人才、仪器设备几乎空白，摆在团队面前的首要难关是合成胰岛素的原料——氨基酸极度匮乏。

在20世纪50年代，国内只能生产三种纯度不高的氨基酸，其余14种全部依赖进口。而那些需要进口的贵重氨基酸，每克价格高达数十元，比黄金还贵。

买不起，也等不起。1958年底，在中国科学院的指导下，生化所索性自己建厂——东风生化试剂厂由此诞生。这是我国第一个专门生产氨基酸的工厂，从无到有生产出十几种氨基酸，结束了国内不能自制整套氨基酸的历史。

解决了原料问题，攻关方向仍需摸索。生化所采取“五路进军”策略，由曹天钦、王芷涯、张友尚、陈常庆与杜雨苍组成领导小组，钮经义负责有机合成，邹承鲁负责天然胰岛素拆合，曹天钦负责建立肽库及分离分析技术，沈昭文负责酶激活与转肽工作。五条路线齐头并进，在实践中逐步聚焦。

其中关键一步落在拆合小组身上。当时，国际学界普遍不看好胰岛素拆合方向。主流观点认为，胰岛素的二硫键一旦拆开就不可能重新恢复生物活性。

但是，生化所的研究人员坚信，“在有难度的问题上啃骨头、做攻关，才能体现出我们的科研实力”。

1959年3月，拆合小组取得初步突破，重新氧化拆开胰岛素A、B链，发现混合物表现出天然胰岛素0.7%~1%的微弱活力。虽然活性极低，但证明这条路可以走通。

同年，他们创新拆合方法——在不使用氧化剂的同时，让氧化反应在较温和的低温、较强碱性水溶剂中由空气缓慢完成，使活力稳定恢复到5%~10%。这套重组方法后来被国际蛋白质学术界称为“杜-邹法”。

拆合成功不仅为全合成扫除了最大的路线障碍——证实二硫键能正确连接、肽链能折叠成活性构型，更从实践上确定了全合成的研究策略：分别有机合成A链和B链，再组合折叠。

与此同时，初步的胜利让各方兴奋不已。不少研究人员认为，“胰岛素合成的关键问题已经解决，只余下堆肽的技术活了”。

1960年5月，中国科学院上海分院成立“601指挥部”，组织生化所、中国科学院有机化学研究所（以下简称有机所）、中国科学院药物研究所等多个单位，开启了“大兵团作战”。

有机所档案《有机化学研究所人工合成胰岛素工作情况》记录了当时该所参与“大兵团作战”的盛况：“全所立即投入了一百多个科技人员……同志们努力奋战，情绪高昂，不分昼夜，分秒必争。”

然而，几个月“大兵团作战”的规模性探索，最终没能合成A、B肽链，人工全合成胰岛素工作因此陷入了前所未有的困境。面对失败，有人悲观失望，提议下马。然而此时，中途参与的有机所时任代所长汪猷却坚定地主张继续做下去。在他看来，“既然已经开始了工作就没有理由放弃”。

对此，王应睐也果断调整方向，向中国科学院建言，集中精干专业队伍推进人工合成胰岛素工作。时任院领导张劲夫、杜润生等接受建议，决定终止“大兵团作战”，留下生化所和有机所继续合作。

此后，生化所保持近20人的精干队伍稳扎稳打；汪猷则带领徐杰诚、张伟君等同志，对过去合成的小肽逐一分离鉴定；北京大学化学系也把工作坚持下来。到1963年8月，在原国家科委（科技部前身）和中国科学院的协调下，生化所、有机所和北京大学达成协作。

1964年8月，生化所成功合成30个氨基酸的牛胰岛素B链，其后与天然A链重组折叠获得了活性胰岛素。时间过去不到一年，有机所与北京大学成功合成了21个氨基酸的牛胰岛素A链，由生化所将其与天然B链重组折叠获得活性胰岛素。

1965年9月17日清晨，研究人员将与天然胰岛素一模一样的人工合成六面体结晶，注入小白鼠体内。很快，小白鼠跳了起来——这是动物体内胰岛素过量时出现的惊厥反应。

这一刻，世界上第一个人工合成的蛋白质——牛胰岛素，在中华人民共和国诞生了。这次成功首次证实了二硫键形成具有高选择性且肽链趋向于折叠成与天然胰岛素相同的特殊构型，也是第一次以实验结果证明了蛋白质高级结构取决于一级结构。

然而，成功之后，王应睐和汪猷面临一个重要抉择——要不要立即宣布？

1965年10月6日，他们联名给华东分院党委转院党委写了一封信：“牛胰岛素合成第一批结晶活力与天然无异，第二次合成亦已获结晶，活力在测定中。西德人工合成羊胰岛素工作……水平仍旧在0.5—1%左右……我现阶段成果已远超过西德，更应及时报导。若需争取时间建议本月底或下月初抽提鉴定；若时间因素可不考虑，则可待分析数据更完备再鉴定。”字里行间是战略思考，更是严谨态度。

随后，在1965年10月14日至11月18日和1966年4月15日至21日，原国家科委组织了两次人工全合成结晶牛胰岛素鉴定会。两次鉴定会得出一致结论，“终于在1965年9月首次人工全合成了结晶牛胰岛素”。

“人工全合成晶体牛胰岛素”的研究工作发表后，震惊世界。许多国家的电视台和报纸争相报道这一重大消息——英国电视台在“黄金时段”播报了这一消息，至少有几百万人收看；美国《纽约时报》以大篇幅报道了这一成就，引起美国科技界的震动；《科学》也刊发数页评论，确认中国在胰岛素合成领域领先于美国和德国。

1966年，瑞典乌普萨拉大学生化研究所所长、诺贝尔奖评委委员会化学组主席蒂斯利尤斯曾到访生化所并感慨：“美国、瑞士等在多肽合成方面有经验的国家未能合成它，也不敢去合成它。你们没有这方面的专长和经验，但你们合成了，你们是世界第一。”

1982年，“人工全合成牛胰岛素研究”获得国家自然科学奖一等奖。奖状上，尽管仅写下了主要作者的名字，但这份荣誉属于参与人工全合成结晶牛胰岛素攻坚的每一个人。他们的汗水，早已融进那支试管里闪闪发光的结晶之中。

六年零九个月的攻坚，中国科学家率先抵达了那片被断言还很“遥远”的目的地。打开档案柜，那封泛黄的信件、密密麻麻的实验记录、沉甸甸的奖状……折射的不仅是一段峥嵘岁月远去的辉光，更是中国科技自立自强从未弯折的铮铮铁骨。

（支持单位：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、中国科学院上海有机化学研究所）

参考资料：
1.《人工全合成结晶牛胰岛素成果60周年》专题，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
2.《世界首次人工合成蛋白质——牛胰岛素“攻关记”》，发表于《中国科学报》
3.《获得国家机密研究代号“601”，这一项目的突破60年前震惊世界》，发表于《解放日报》
4.《创新需要什么样的精神》，发表于《上海科技报》
5.《胰岛素人工合成创新未来亦须合成》，发表于《中国青年报》
6.张文娟：《回首“胰岛素合成故事”，重温“胰岛素精神”》，发表于《世界科学》
7.刘锐：《攀登科学高峰探索生命奥秘——人工合成牛胰岛素》，选自《科学家精神协同篇》，科学技术文献出版社
8.杜严勇：《胰岛素探秘者：张友尚传》，上海交通大学出版社