近日，西北农林科技大学动物医学院研究员华进联、副研究员李娜团队证实，银杏内酯A能够直接靶向细胞色素C，抑制线粒体介导的内源性凋亡信号通路，有效提升多能干细胞向功能性心肌细胞的分化效率。相关研究近日发表于《生物化学期刊》。

心肌梗死临床治疗一大难题是成年心肌细胞再生、增殖能力即为有限。利用人多能干细胞定向分化制备功能性心肌细胞，是心肌损伤修复、心脏功能重建极具前景的技术路径。目前该体系仍存在分化效率不稳定、早期分化细胞易发生凋亡等关键瓶颈，心肌细胞产出量偏低，严重阻碍相关疗法走向临床应用。

银杏内酯A（GA）是银杏叶中天然二萜内酯活性物质，属于银杏内酯家族成员，该家族化合物以具有神经保护、心血管调节等多种生物活性而著称。然而，银杏内酯如何影响干细胞定向分化的机制尚不明确。

为高效筛选影响心肌分化的活性化合物，研究团队首先利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在人多能干细胞的TNNT2基因终止密码子前敲入H2B-mCherry-PuroR序列，构建了TNNT2-mCherry报告细胞系。TNNT2编码心肌肌钙蛋白T，是心肌细胞分化成熟的关键标志物。流式细胞术显示，该报告细胞系在分化第10天的心肌诱导效率可达80%以上，为后续银杏内酯类化合物的筛选提供了实时监测平台。

在此基础上，研究团队选取银杏内酯家族中三个代表性成员——GA、GB和GK进行系统筛选。结果表明，GA显著提高了心肌细胞的诱导效率，并加速了自发搏动的出现。同时，GA有效抑制了分化过程中的细胞凋亡。RNA-Seq结果进一步揭示，GA在分化阶段特异性上调了抗凋亡基因以及核心心肌转录因子的表达。

在机制层面，研究团队通过反向药效团匹配预测GA潜在靶点，利用AutoDock Vina进行分子对接，并用AlphaFold 3预测复合物结构。分子对接预测表明GA与细胞色素c之间具有较高的结合潜力，提示GA可能通过干扰细胞色素c与凋亡蛋白酶激活因子-1的结合，从而抑制内源性线粒体凋亡级联反应。

该成果阐明了天然小分子化合物调控干细胞命运抉择的全新分子机制，为优化干细胞源心肌细胞制备效率及推动心肌再生治疗提供了新的理论依据和潜在干预策略。

相关论文信息：https://www.jbc.org/article/S0021-9258(26)02096-X/fulltext