近日，美国凯斯西储大学研究团队找到了诱发年龄相关性认知衰退的关键分子诱因，有望为延缓老年脑功能衰退的全新疗法奠定基础。6月18日，该研究成果发表于《美国国家科学院院刊》。

论文配图。图源：《美国国家科学院院刊》

本研究围绕血脑屏障这一脑部保护结构展开。构成血管内壁的内皮细胞通过高耗能机制紧密相连，形成血脑屏障；该屏障可阻挡血液中的有害物质与病原体侵入脑组织，清除大脑日常活动产生的部分代谢废物，并根据脑部各区域实时活动强度动态调节供血量。

长久以来，科研人员已在衰老大脑中观测到血脑屏障核心功能受损，但此前尚未证实该损伤足以诱发老年认知衰退。此外，诱发血脑屏障随年龄退化的底层分子机制始终不明确，靶向治疗药物的研发因此受到制约。

论文通讯作者、凯斯西储大学精神病学系教授Andrew A. Pieper表示：“我们的核心发现指向一种名为KLF4的蛋白，该蛋白由构成血脑屏障的内皮细胞合成。人体衰老过程中，内皮细胞合成KLF4的能力逐步丧失。我们证实，人为加速内皮细胞内KLF4蛋白的流失，会同步加快血脑屏障老化退化进程，并诱发认知功能衰退。”

研究团队采用先进双光子显微镜，在小鼠生命周期多个阶段活体观测脑部与血管活动。实验发现，KLF4蛋白缺失会造成血脑屏障通透性异常、脑部微血管数量减少，同时破坏血脑屏障根据神经元活动匹配供血的调节功能。

即便在中年小鼠体内，上述改变也会引发脑部氧化应激损伤、神经炎症、神经细胞受损、焦虑以及认知衰退，而这类病变通常仅出现在高龄实验动物体内。

“内皮细胞KLF4蛋白缺失会加速我们检测到的所有大脑衰老核心特征。这说明，可维持或恢复内皮细胞KLF4蛋白功能的治疗手段，或能阻止血脑屏障随年龄退化，进而避免继发的认知衰退。”Pieper说。

研究人员借助单细胞核糖核酸测序开展深度分析，结果显示KLF4蛋白缺失会扰乱与免疫应答、血脑屏障完整性相关的基因调控程序，这也解释了该蛋白在维持脑部健康中的核心作用。

此次找到诱发年龄相关性认知衰退的关键致病靶点，为神经保护类治疗药物开辟了全新研究方向。

该研究后续计划将基于现有结论拓展研究与药物研发路径，重点探究KLF4蛋白水平随年龄下降的内在机制，以及如何安全提升该蛋白活性以保护大脑。

相关论文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2426990123