阿尔茨海默病作为一种进行性神经退行性疾病，如今已成为威胁全球老年群体健康、加重公共医疗负担的重大难题。目前全球尚无有效手段能够阻止或逆转该疾病发展，早发现、早干预成为延缓病情进展的核心关键。然而受限于传统影像技术短板，阿尔茨海默病超早期病灶始终难以被精准识别。

近日，东南大学生物科学与医学工程学院、数字医学工程全国重点实验室教授梁高林团队成功研发出一款基于β-分泌酶（BACE1）激活的氟-19磁共振/近红外荧光双模态纳米探针，攻克了阿尔茨海默病早期成像诊断的行业痛点，这标志着我国在神经退行性疾病精准影像诊断领域再获重大突破。

相关研究成果发表于《德国应用化学（国际版）》。

长期以来，临床影像诊断技术的“天生矛盾”，成为阿尔茨海默病早期筛查的一大阻碍。当下主流的磁共振成像（MRI）分辨率出色，但灵敏度偏低，无法捕捉发病初期的微小病变；正电子发射计算机断层显像（PET）、计算机X射线断层扫描（CT）等技术灵敏度较高，却存在分辨率不足的问题，难以精准定位早期病灶。

同时，β-分泌酶（BACE1）是阿尔茨海默病发病早期极具价值的生物标志物，但全球范围内针对该标志物的体内成像技术都十分稀缺。传统脑脊液、血液生化检测不仅属于有创操作，也无法直观反映脑部原位酶活性，临床对无创、高灵敏、高特异性的早期诊断工具需求极为迫切。

针对这一系列难题，梁高林团队依托多年积累的CBT-Cys点击反应技术，创新提出“组装-解组装”智能探针设计理念，打造出19F-Cy5.5-NP纳米探针，用“智能开关”模式实现病灶的特异性识别与信号激活。

团队成员占文俊介绍，这款多功能纳米探针由四大功能模块构成：可触发点击反应的特异性基团、作为酶切靶点的多肽序列、氟-19信号源以及近红外荧光团。探针在体外通过CBT-Cys点击反应组装成纳米颗粒后，会进入信号“关闭状态”：氟-19磁共振信号因核自旋的快速弛豫效应被抑制，近红外荧光也因分子内/分子间双猝灭效应被关闭，在人体体内循环时几乎不产生背景信号。

氟-19磁共振成像更是这款探针的核心亮点之一。由于人体内部天然不存在氟元素，该成像方式拥有近乎为零的背景噪音，能从根源上规避假阳性诊断。当纳米探针随体液抵达阿尔茨海默病病灶区域后，病灶处特有的β-分泌酶会精准切割探针的多肽结构，原本稳定的纳米颗粒随即发生解组装，氟-19磁共振信号与近红外荧光信号同步“点亮”。两种成像模式形成完美互补：氟-19磁共振不受人体组织穿透深度限制，可完成全身大范围特异性成像；近红外荧光成像凭借超高空间分辨率，对病灶进行二次精准核验，双重保障让诊断结果更加可靠。

多组细胞与活体模型实验结果证实，该探针具备优异的双模态成像能力。在细胞实验中，经Aβ25?35诱导病变的PC12细胞摄取探针并激活信号后，其氟-19磁共振信号强度是正常细胞的4.6倍，近红外荧光信号强度为正常细胞的1.5倍，病变细胞与正常细胞的信号差异清晰可辨。在活体斑马鱼模型实验中，该探针能够精准锁定病灶位置，双模态信号同步显现，而传统水质子磁共振则无法区分病变区域。

“这项技术的核心突破，就是把阿尔茨海默病的诊断窗口大幅提前了。”梁高林介绍，这款双模态探针能够在阿尔茨海默病特征性淀粉样斑块形成之前，通过检测β-分泌酶活性实现疾病超早期筛查；无创检测的特性也让老年高危群体的常态化筛查成为可能。“不仅如此，我们还能直观评估β-分泌酶抑制剂的药效，助力抗阿尔茨海默病新药开展高通量筛选，大幅缩短新药研发周期，赋能国内创新药企发展。”

值得一提的是，该探针已顺利在国产9.4T高端磁共振设备上完成验证，实现国产探针与国产高端影像设备的完美适配。作为国家重点研发计划支持的国产高端试剂，该成果有望打破进口诊断试剂长期垄断的格局，有效降低国内医疗机构的检测成本，加速医疗诊断领域的国产替代进程。

相关论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.1325073