5月28日，一项覆盖29个国家、超过1800例患者的慢性乙型肝炎（以下简称乙肝）治疗领域全球多中心Ⅲ期B-Well研究成果发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该研究由南方医科大学南方医院教授侯金林团队领衔完成，相关成果同日亦在欧洲肝脏研究学会年会全体会议作口头报告。

“这是继2024年之后，我们再次在该期刊发表乙肝治愈领域的突破性成果，标志着全球首个以功能性治愈为目标的反义寡核苷酸（ASO）药物圆满完成Ⅲ期注册研究。”论文第一作者兼通讯作者侯金林对《中国科学报》表示，未来乙肝治疗将构建以核苷（酸）类似物治疗病毒学抑制为基础，联合或序贯新型靶向药物的个体化新格局。

乙肝治疗为何亟需“破局”？

乙肝病毒（HBV）感染是全球重大公共卫生问题。全球约2.5亿慢性感染者，中国超过7500万，疾病负担沉重。

过去30余年，乙肝治疗长期依赖核苷（酸）类似物与聚乙二醇干扰素。两类药物虽能有效抑制病毒复制、延缓肝硬化和肝癌进展，但始终未能突破“治愈率低、需长期服药”的临床困境，患者承受着沉重的心理与经济压力。

侯金林团队代表参加欧洲肝脏研究学会年会现场。研究团队供图，下同

2016年，世界卫生组织提出“2030年消除病毒性肝炎”目标，但现状与目标差距显著：全球乙肝诊断率仅13.4%，治疗率仅2.6%；中国诊断率约24%，治疗率仍不足10%。

在此背景下，“功能性治愈”——即乙肝表面抗原（HBsAg）与HBV DNA双清除，且停药后长期维持——已成为全球肝病学界数十年来的核心攻关方向。以ASO为代表的新型小核酸药物，正为破解这一难题带来新希望。

贝普若韦生是全球首个完成III期注册临床试验的靶向乙肝病毒的ASO类药物。侯金林担任该全球研究的核心研究员及中国注册上市临床研究的首席研究员。该研究为全球多中心、随机双盲、安慰剂对照设计，覆盖29国、超1800名患者，是迄今为止乙肝治疗领域同类药物规模最大的研究。

乙肝治疗迈入“治愈时代”

ASO是人工合成的短小单链DNA或RNA分子，可像“钥匙”一样精准结合HBV的信使RNA（mRNA），阻止病毒利用这些mRNA生产蛋白质（包括表面抗原、e抗原等），同时标记mRNA使其被细胞自身机制降解。

“我们所用ASO药物能精准结合HBV所有信使RNA及前基因组RNA的保守序列，介导病毒RNA靶向降解，从源头阻断病毒蛋白翻译和复制模板生成。”侯金林指出，该机制不仅有效降低HBsAg、HBV E抗原（HBeAg）及病毒载量，更通过降低病毒抗原负荷、缓解宿主免疫耐受、促进特异性抗病毒免疫重建，为实现功能性治愈提供了“源头阻断+免疫重建”的双重机制。

安全性方面，研究中观察到的不良事件多为轻至中度注射部位反应（局部红肿、疼痛），具有可逆性。少数患者出现暂时性转氨酶升高，但这种升高往往伴随表面抗原快速下降。机制分析提示，这可能是肝内免疫被激活、正在清除感染细胞所致，而非药物直接肝毒性，相关指标在治疗中或结束后均恢复至基线水平。

疗效数据显示，在核苷（酸）类似物标准治疗基础上联合贝普若韦生，功能性治愈率显著高于单用标准治疗的安慰剂对照组：基线HBsAg ≤3000 IU/mL人群中，治愈率达19%；HBsAg ≤1000 IU/mL的优势人群中，治愈率提升至26%；而安慰剂对照组为0%。中国亚组数据与国际整体一致，验证了药物的广泛适用性。此外，基于IIb期研究的长期随访结果，停药后获得功能性治愈的患者疗效持久，复发率极低。

侯金林团队完成B-Well研究首位患者入组。

基于贝普若韦生的相关数据，临床将依据患者基线抗原水平实施精准的分层干预策略：针对HBsAg≤1000 IU/mL的优势人群，优先采用小核酸新药联合干预，力求最高治愈率；针对HBsAg 1000-3000 IU/mL的重点人群，采取多种新药序贯治疗逐步降低抗原，扩大治愈机会；针对HBsAg＞3000 IU/mL的难治人群，则维持核苷（酸）类似物治疗的同时，等待时机联合多种新药。

此次中国作为核心研究区域，由侯金林团队牵头，联动全国25家中心高效推进。其中，南方医科大学南方医院单中心入组量居全球首位，团队仅用数月便高质量完成中国区患者入组，显著缩短了全球研发周期。

从“长期服药”到“有限疗程”，从“病毒抑制”到“功能性治愈”——这场持续半个世纪的攻坚，终于迎来转折点。

十年攻关交出“中国答卷”

目前，贝普若韦生的III期数据已进入全球多地监管评审阶段。预计该创新疗法将于2026年下半年至2027年初逐步投入临床应用，我国患者有望率先受益于这一前沿治愈方案。

这一突破意味着，乙肝临床治愈已从理论目标变为临床可行的现实选择。传统核苷（酸）类似物治疗通常需长期服药，而贝普若韦生的相关研究确立了“有限疗程”管理新标准：患者完成24周联合治疗并实现功能性治愈后，疗效维持良好，可安全停药。

侯金林团队的此次突破，源于十余年持续深耕。团队不仅构建了涵盖筛查、诊断到优化治疗的完整防治体系，还取得了一系列里程碑成果：

2024年12月，团队在NEJM发表研究，证实“病毒抑制+免疫激活”联合策略可使HBsAg转阴率超过30%（基线HBsAg＜1000 IU/mL人群达47%）。同期研发的“金牌”评分系统，基于近万名患者数据与人工智能算法，可精准预测功能性治愈可能性，推动治疗从“广撒网”向“精准化”转变。

2025-2026年，团队在国际会议上报告了小干扰RNA（siRNA）联合单克隆抗体等新疗法的积极结果，展示了多机制协同的潜力。

目前，侯金林团队已搭建起涵盖ASO、siRNA、单克隆抗体、治疗性疫苗、免疫调节剂等30余项新药临床试验的乙肝治愈研究矩阵。

侯金林/樊蓉教授团队研发的乙肝“金牌”评分系统。

记者了解到，十年前，侯金林作为亚太肝病学会主席，在巴塞罗那签署了世界卫生组织全球消除病毒性肝炎宣言；十年后，他带领团队重返同一舞台，交出了一份沉甸甸的“中国答卷”——从过去的“引进药物”，到“全球同步研发”，再到“引领国际研究”。

“此次研究的成功，仅是慢性乙肝向‘有限疗程功能性治愈’迈出的关键一步。”侯金林表示：“未来团队将继续聚焦前沿，探索更多新型联合方案，进一步提升乙肝治愈率并扩大受益人群；同时优化‘金牌’评分系统，推动精准治愈理念在全球普及，助力世界卫生组织2030年消除病毒性肝炎的目标实现。”

相关论文信息：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2515131