日前，华中科技大学同济医学院附属同济医院口腔科龚士强副教授、毛靖教授与北京大学口腔医院正畸科刘燕教授团队合作，在国际期刊《先进科学》发表研究成果，首次系统阐明高脂血症通过激活GSK3β/β-TrCP通路，诱导牙周膜干细胞（PDLSCs）发生铁死亡，进而加重牙槽骨丢失的分子机制。

研究相关机制图。华中科技大学同济医学院供图

据悉，牙周炎并非单纯的口腔疾病，而是与全身代谢状态密切相关。临床中发现，高脂血症患者往往牙周破坏更重，引发牙齿松动、脱落，影响咬合功能，但其背后的细胞与分子机制长期未明。研究团队指出，牙周膜干细胞（PDLSCs）作为牙周组织内具有成骨分化潜能的“种子细胞”，其功能状态直接决定牙槽骨稳定。

为探明高脂环境对这些“种子细胞”的影响，研究团队构建了高脂饮食诱导的小鼠高脂血症模型。结果显示，长期高脂喂养使小鼠血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇显著升高，同时其牙槽骨骨密度、骨体积分数与骨小梁厚度明显下降，骨小梁分离度升高。组织学检测发现，高脂小鼠牙周膜内胶原沉积减少，成骨标志物RUNX2、碱性磷酸酶和骨钙素表达显著下调。这证实高脂状态可直接损害PDLSCs成骨能力，破坏牙槽骨微结构。

进一步研究发现，高脂小鼠牙周组织内铁死亡标志性分子谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）、SLC7A11表达显著降低，三价铁离子沉积与活性氧水平明显上升，且在跨膜糖蛋白CD146阳性的牙周膜干细胞中观察到典型铁死亡特征。铁死亡是一种铁离子依赖、以脂质过氧化物大量堆积为标志的新型调节性细胞死亡方式，与代谢紊乱、氧化应激高度相关。

体外实验以游离脂肪酸处理人牙周膜干细胞模拟脂毒性环境。结果证实，游离脂肪酸可显著上调铁死亡促进分子长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4），下调GPX4与SLC7A11，同时降低谷胱甘肽、超氧化物歧化酶水平，升高丙二醛、二价铁离子与脂质活性氧含量，并引发线粒体皱缩、嵴断裂、膜电位下降等典型铁死亡超微结构改变。而使用铁死亡特异性抑制剂Ferrostatin-1处理后，上述损伤被有效逆转，PDLSCs的成骨向分化能力也得以恢复。在高脂血症合并牙周炎小鼠模型中，局部注射该抑制剂同样显著减轻了牙槽骨吸收。

为了明晰铁死亡为何会发生，团队通过转录组测序发现，游离脂肪酸处理后，核因子E2相关因子2（NRF2）及其下游抗氧化基因显著下调，而糖原合成激酶3β（GSK3β）与β－转导重复含蛋白（β-TrCP）明显上调。值得注意的是，经典NRF2抑制分子KEAP1呈代偿性下降，提示存在一条不依赖KEAP1的NRF2降解新通路。

分子对接与免疫共沉淀实验进一步证实，GSK3β可与NRF2直接结合。游离脂肪酸激活GSK3β后，促进β-TrCP介导的NRF2泛素化蛋白酶体降解途径，导致NRF2核转位受阻，下游抗氧化与抗铁死亡系统随之崩溃。使用NRF2激动剂叔丁基对苯二酚可恢复NRF2活性，提升GPX4、SLC7A11表达，减轻脂质过氧化与铁死亡，挽救细胞成骨功能。

研究最后锁定GSK3β作为关键干预靶点。使用GSK3β特异性抑制剂SB216763，可阻断游离脂肪酸诱导的NRF2泛素化降解，恢复NRF2核转位与下游通路活性，降低脂质活性氧与铁离子水平，抑制铁死亡并改善成骨分化。在高脂血症合并牙周炎小鼠体内，局部注射SB216763显著降低了牙周组织GSK3β表达，恢复了NRF2与GPX4水平，进而有效缓解牙槽骨吸收与牙周组织破坏。

研究发现高脂血症通过激活GSK3β，启动不依赖KEAP1的β-TrCP介导NRF2泛素化降解途径，抑制NRF2抗氧化信号轴，导致细胞氧化还原平衡失衡，从而引发PDLSCs铁死亡，进而削弱其成骨分化能力，最终加重牙槽骨丢失的全新机制。

龚士强介绍，这一发现为高脂血症人群牙周炎的早期干预与靶向治疗提供了全新理论依据与潜在策略。未来，针对这一机制的精准干预，有望帮助代谢异常患者更好地守护牙周健康。

相关论文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75157