对于广西某高校大四学生小军（化名）来说，过去有十余年的生命都是靠输血维系的。

1岁时，小军被确诊为β-地中海贫血（以下简称地贫）。这种遗传性血液疾病让他从幼年起便踏上了一条漫长的“输血之路”——随着年龄增长，输血频率从每月一两次增加到每月三四次。即便如此，很多严重的地贫患者，生命仅在30岁左右就凋零了。

2023年10月，小军志愿接受了一项基因编辑临床试验药物治疗。一针静脉注射后，至今约两年半的时间里，他的血红蛋白稳定在正常水平，彻底告别了输血依赖。

“他以前根本没法运动。现在，我们经常周末去爬山，连续爬三四个小时都没问题。”电话那头，小军的姑姑在接受《中国科学报》采访时，语气中满是欣慰。

回想起治疗场景，上海科技大学（以下简称上科大）生命科学与技术学院教授、基因编辑中心主任陈佳仍记忆犹新：“患者和家属出院时抱着我哭，说感谢我把他们全家都救了。”

拯救小军的，是中国科学家自主研发的“基因修正笔”——一项融合基因编辑与干细胞技术的原创疗法。4月8日，由上科大、复旦大学、正序（上海）生物科技有限公司（以下简称正序生物）与广西医科大学第一附属医院、上海临床研究中心联合完成的这项研究，发表于《自然》，为全球输血依赖型地贫患者点亮了“一针治愈”的希望。

让基因“修正笔”用起来

过去十余年，基因编辑技术飞速迭代，已成为生命科学与生物医药领域的核心引擎。从2009年在中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所博士毕业，到美国国立卫生研究院从事博士后研究起，陈佳便开始涉足基因编辑技术，亲历了这一领域的技术变革。

“传统基因编辑技术CRISPR-Cas9如同一把‘分子剪刀’，通过切断DNA双链实现基因修饰。”陈佳比喻说，但这一方式存在明显短板：用在造血干细胞上时，易造成细胞死亡、染色体重排或易位，甚至存在诱发白血病的潜在风险，极大限制了临床安全应用。

为破解这一难题，陈佳在2014年回国后开始带领团队开发出变形式碱基编辑器（tBE）。“简单说，就是‘化刀为笔’，无需切断DNA双链，而是像一支修正笔，在基因序列上改错，实现定点碱基转换。”他解释道，这种方式在根源上规避了DNA双链断裂带来的细胞毒性与染色体异常，安全性显著提升。

自2019年起，tBE技术已先后获得中国、美国、日本、俄罗斯、澳大利亚、韩国等国家和地区专利授权，是我国首个获得海外授权的底层碱基编辑技术。

如何让这支“修正笔”真正落地治病？陈佳的思路是：从罕见病到常见病，从体外编辑到体内递送。“罕见病多为单基因遗传病，发病机制明确，根治手段稀缺，是基因编辑技术实现临床突破的理想适应症。而体外编辑可严格控制条件，降低脱靶与体内不确定性，更适合技术初期转化。”他向《中国科学报》解释说。

陈佳（左）与团队在实验室。受访者供图

地贫恰好同时满足这两个条件。作为全球最常见的单基因遗传病之一，该病由成人血红蛋白合成相关基因突变导致，可引发严重贫血、无效造血与铁代谢紊乱。全球每年新增地贫儿童患者超4万例，不仅严重摧残患者生命健康，也给很多家庭与社会带来沉重医疗负担。

对于输血依赖型地贫血患者而言，终身输血是维持生命的必要手段，但却伴随血源紧张、铁过载、感染风险等一系列难题。造血干细胞移植是目前被认为唯一可行的根治手段，却受限于供体短缺、配型困难、排异风险与高昂费用等问题，对许多患者而言可望而不可及。

医学上，成年男性正常血红蛋白参考值为120～160克/升，女性为110～150克/升。“地贫患者血红蛋白低于90克/升时，就会出现明显乏力、心悸，基本无法走远路，需要输血。”陈佳介绍，“但现实是血源紧张，很多人要等到血红蛋白跌到70克/升才能等到血源，那时基本只能卧床，勉强维持生命。”

小军的成长，就是在这样的煎熬中度过的。“小时候一个月输一两次（血），长大以后血掉得更快，一个月三四次。血源太紧张，经常得等。”姑姑回忆说。为了治病，她带着小军参加地贫病友交流会，远赴广东咨询干细胞移植，最终只能望而却步。

直到2019年，从广西医科大学第一附属医院传来基因编辑疗法临床试验的消息，这个被病痛折磨多年的家庭，终于看到一丝曙光。

孵化“中国药”

尽管想让技术造福患者，但陈佳最初并未想过创业。

了解到tBE技术有着良好的落地前景，上科大技术转移办公室（OTT）的工作人员多次找陈佳谈心，鼓励他创业，并表示学校愿意提供孵化支持。

“上科大非常重视成果转化。我们还在做基础研究时，OTT的老师就给我们上创业课，还请专业律师教我们如何写专利、申请专利，邀请知名投资机构来交流。”陈佳说，“我很受鼓舞，决心闯一次。”

2020年，陈佳联合复旦大学杨力教授、武汉大学殷昊教授、上科大杨贝教授三位好友一起创业，成立了正序生物，通过“实验室—企业”无缝衔接推动技术转化。

简单来说，让基因编辑技术真正救治地贫患者，需要三个关键步骤：首先，给患者注射动员剂，将骨髓造血干细胞动员至外周血并分离提取；再用tBE碱基编辑器对干细胞进行精准“修正”；最后通过化疗药物“清髓”，清除患者体内异常造血系统，之后让“修正”后的健康干细胞“归巢”，重建正常造血功能，让血红蛋白恢复正常表达。

整个过程中，最核心的技术挑战，便是研制高效安全的干细胞“基因修正笔”。为实现目标，研究团队一路见招拆招，接连闯关。

第一道关卡，是能否实现“通用型”治疗。尽管地贫是单基因遗传病，但一个基因有上千个碱基（字母），全球已发现地贫相关碱基突变超350种，针对每个突变逐一开发药物成本极高，且费时费力，并不现实。

对此，陈佳另辟蹊径：选择激活人体内天然存在的“备用造血系统”——胎儿血红蛋白。“胎儿血红蛋白在胎儿期负责携带氧气，出生后1岁左右逐渐沉默。地贫患者的成人血红蛋白基因缺陷，但胎儿血红蛋白基因完好。”陈佳解释说，通过tBE编辑重新开启这一系统，可代偿存在缺陷的成人血红蛋白功能，理论上能够实现对所有突变类型的通用型治疗。

第二道关卡，是技术上的“绝对安全”。为排除脱靶风险，陈佳与杨力、殷昊、杨贝团队合作，并通过全基因组、全转录组测序全面验证，确保编辑器只在靶向位点工作，在其他区域保持“锁定”，实现近乎零脱靶。

2023年，对陈佳与合作者来说，是极富成效的一年。

这一年，他们找到控制胎儿血红蛋白表达的基因开关区域，并实现精准基因编辑，使得相关技术落地向前推进了一大步。同时，研究团队正式联合广西医科大学第一附属医院赖永榕教授团队启动临床试验。10月，首位患者入组治疗。

临床结果不断验证着他们的预期：单次治疗后16天，患者摆脱输血依赖；3个月后，血红蛋白浓度上升并稳定至120克/升以上，接近健康人水平；目前，所有接受治疗的地贫患者都已摆脱输血依赖超过1年，首位患者已持续脱离输血超过28个月。

作为接受治疗的患者之一，小军说：“我精神状态比以前好多了，对未来的顾虑也减轻许多。”

从“向死而生”到生存健康

这款干细胞“基因修正笔”被陈佳和合作者命名为CS-101。CS是正序生物（Correct Sequence）的英文缩写，意为“正确序列”；101代表该公司开发的第一款药物。

此次CS-101注射液的临床数据在《自然》发表，标志着中国在基因编辑治疗这一尖端领域的源头创新与临床转化已走在世界前列。国际审稿人评价称，研究为碱基编辑治疗树立了“新高水位”（new high-water mark）。

据介绍，目前CS-101已成功治愈近二十位海内外 β-地贫患者和镰刀型细胞贫血病患者。所有患者均实现“一针注射，100%治愈”，成功摆脱输血依赖，且长期维持血红蛋白高水平表达。与美国和瑞士公司采用“分子剪刀”基因编辑技术研发的Casgevy基因疗法相比，新的“修正笔”在技术上更领先一筹。

如今，合作团队正在加速推进CS-101后续临床试验和药物审批。同时，陈佳团队也在推动技术从体外编辑向体内递送升级：体外编辑需取出干细胞修饰后回输；而体内治疗则利用脂质纳米颗粒（LNP）包裹编辑器，实现一针靶向肝脏，进一步提升治疗便捷性与效率。

“我们下一步重点将围绕肝脏相关代谢疾病展开编辑治疗。”陈佳透露。

除了挽救急需治疗的地贫患者，陈佳和合作者还把目光投向更广泛的慢病人群。去年年底，他们已启动全球首个针对 APOC3 靶点的高血脂基因编辑临床试验，用于治疗家族性高甘油三酯血症与高乳糜微粒血症，初步显示一次注射即可显著降低甘油三酯。未来，这一技术还有望拓展至年龄、饮食相关的普通高血脂，实现一次治疗、终身有效，大幅降低心肌梗死、胰腺炎等风险。

回望创业与科研之路，陈佳直言：“很感激上科大的鼓励和支持，不仅提供了孵化平台，还主动有创业想法的师生与国内外一线投资人‘搭桥’，让创新成果真正走向临床。”

“但是，科学家要对创业保持清醒认识，绝不能把企业办成‘大’实验室。”陈佳说：“企业以成果转化与药物开发为核心，难以承受高失败率的自由探索；而最前沿、最原始的创新，理应留在高校与科研院所。技术成熟后，通过专利许可平稳过渡至企业产业化，才是高效且可持续的路径。”

如今，陈佳在上科大的实验室持续深耕新型基因编辑工具与递送系统的原始创新。同时，他以首席科学顾问身份深度参与正序生物创新研发。该公司在A轮融资后，便邀请产业经验丰富的牟晓盾博士担任CEO，并吸引国内外顶尖制药人才组建产业化团队，专注技术落地。

陈佳（左二）与学生在实验室讨论。受访者供图

采访尾声，谈及对未来的期盼，小军的姑姑对《中国科学报》说：“地贫病友群里总传递着一句话——天下无贫。现在我们有了新技术，相信这一天一定会实现的。”

“希望大家在力所能及的情况下能献（血）就献（血）吧，还有很多患者在等着用血。”她最后说。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10342-9