近日，香港科技大学（广州）助理教授楚夏昆团队围绕染色体结构维持复合物中底物（DNA）捕获与锁定的关键生物物理问题，发展并应用了一种基于AlphaFold预测信息的构象分析新方法，结合全原子与粗粒化多尺度分子动力学模拟，系统重建了DNA进入并被凝缩蛋白“安全带”稳定包裹的完整动力学过程。相关成果发表于《自然-通讯》。

细胞分裂时，长达两米的DNA需被精确压缩至微米级的细胞核内。这一过程可类比为极限旅行前的打包挑战，凝缩蛋白扮演着经验丰富的打包员，通过“环挤出”机制将DNA有序折叠。在这一过程中，由Ycg1-Brn1亚基构成的“安全带”结构是DNA结合与锁定的核心装置。然而，该结构如何动态开合以实现DNA捕获，其分子机制长期悬而未决。

在国家自然科学基金等项目资助下，研究团队通过整合AI结构预测与多尺度分子动力学模拟，首次揭示了DNA在进入“安全带”过程中并非被动乘客，而是扮演了主动调控的双重角色。基于AlphaFold3，研究对凝缩蛋白“安全带”的DNA未结合态和结合态进行了多次独立预测，并创新性地利用预测置信度信息（pLDDT与PAE），以“有效应变”为量化指标，刻画不同功能态下安全带局部构象的柔性与稳定性变化。全原子分子动力学模拟验证了AlphaFold所揭示的关键柔性区域及突变效应的真实性。进一步地，粗粒化分子动力学模拟跨越了时空尺度，直接观测到DNA主动调节、进入并被安全带稳定捕获的全过程。

模拟结果揭示了DNA进入“安全带”所经历的一系列有序中间状态：从未结合态，到DNA位于安全带外侧的中间态，再到DNA进入安全带内部的中间态，最终达到稳定结合态。研究发现，DNA在捕获过程中发挥了精妙的“双重”调控作用——当DNA位于安全带外部时，其静电相互作用促进安全带打开；而当DNA进入内部后，则通过非共价相互作用反向稳定安全带闭合，增强锁定。这一机制揭示了凝缩蛋白在环挤出过程中实现高效捕获与定向运动的结构基础。

该研究构建了从结构预测到动力学机制解析的完整研究框架。值得注意的是，基于AlphaFold的PAE信息所提取的构象柔性变化趋势，与全原子及粗粒化模拟结果高度一致，表明合理解读AI预测的不确定性信息可为蛋白质构象动力学研究提供可靠线索。

研究从分子动力学层面阐明了凝缩蛋白“安全带”捕获DNA的完整动力学过程，提出了DNA捕获效率的“动力学平衡”新模型——在捕获速度与结合稳定性之间实现精妙平衡。这一发现揭示了底物在分子机器工作中作为关键活性调控因子的普遍性意义，为理解其他染色体结构维持复合物提供了“底物引导”机制的全新视角。

鉴于凝缩蛋白等染色体结构维持复合物功能异常与肿瘤及发育疾病密切相关，该研究为理解相关疾病的分子起源提供了重要线索。同时，这项工作展示了AlphaFold与多尺度分子模拟深度结合在解析复杂生物大分子动态功能机制方面的巨大潜力，为相关领域研究提供了强有力的范式。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-68239-6