华东理工大学教授张立新团队教授刘雪婷课题组联合上海交通大学副教授闫武鹏课题组，阐明了氮杂环丁烷生物合成的分子机制，也为通过理性设计酶结构来实现天然产物的定向修饰与绿色生物制造提供了重要理论基础，对未来高效合成新型药物先导化合物具有显著的潜在应用价值。相关研究成果近日发表于《自然-通讯》。

氮杂环丁烷是一类在药物化学中具有重要价值的高张力含氮杂环骨架，可显著改善药物分子的构象刚性和药效学性质。然而，由于环张力大、稳定性差，其高效、可控的合成长期面临挑战。

研究团队发现，来源于真菌的单核非血红素铁酶（αKG-NHFe）OkaE能够通过独特的非典型C–C键偶联方式构建氮杂环丁烷。OkaE也是目前该酶家族中唯一被证实具备此能力的成员。

进一步地，研究团队系统解析了OkaE的多功能催化特性。OkaE不仅能够催化氮杂环丁烷的形成，还可在同一酶体系中连续完成羟化、羧化、环氧化、环裂解等多种氧化反应，将底物转化成多种结构新颖的产物。

机制研究揭示，OkaE活性中心存在一组独特的甲硫氨酸–π相互作用网络，可精确锚定底物构象并调控其相对于金属中心的空间取向。此外，四价铁氧活性中间体Fe^IV=O在反应启动前发生构象旋转，是决定反应路径走向、实现多功能催化的关键步骤。

值得一提的是，研究团队通过¹⁸O同位素标记实验，首次证实OkaE在单次催化循环中可整合第二分子氧。这种“双氧参与”模式实现在αKG-NHFe酶家族中非常罕见，为理解酶催化的复杂性提供了全新视角。

研究主要结果。研究团队供图

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69519-5