中国科学院上海药物研究所研究员陈静、宫丽崑团队联合上海交通大学医学院临床医学研究院教授王炳顺团队揭示，肝脏星状细胞（HSCs）分泌的白细胞介素-11（IL-11）具备“一石二鸟”的双重功能，一方面以自分泌方式直接“自我激活”，另一方面以旁分泌方式调节巨噬细胞，两者协同加剧疾病进展。相关研究成果于1月1日发表于《国际生物科学杂志》。

HSCs活化为肌成纤维细胞是肝纤维化的中心事件，而肝脏微环境中非实质细胞（如巨噬细胞）与HSCs的交互对话也至关重要。IL-11具有促纤维化潜力，但其在HSCs与巨噬细胞这一关键对话中的具体角色与机制此前仍不明确。

针对此问题，研究团队发现并证明了，在自分泌层面，IL-11充当了HSCs强效的自身激活剂，可以直接结合HSCs表面的受体，通过激活细胞内的GP130-SFK-YAP信号通路，显著增强HSCs的收缩性、迁移能力和胶原蛋白的合成能力。在旁分泌层面，HSCs分泌的IL-11能够与经典的M2型极化因子白细胞介素-4（IL-4）产生协同效应，共同将巨噬细胞诱导为促纤维化的M2样表型。

分子机制涉及对巨噬细胞内PI3K-mTOR和STAT3信号通路的激活，前者促进巨噬细胞合成并释放强效的促纤维化因子TGF-β，后者则上调多种趋化因子的表达，它们继而形成了一个持续刺激HSCs活化的微环境。

基于以上结果，研究团队揭示了肝纤维化自我驱动的新机制。具体而言，肝脏受损后，HSCs产生IL-11，IL-11一方面直接强化HSCs的活化状态，另一方面诱导巨噬细胞极化，通过分泌TGF-β等因子，对HSCs进行再激活，从而形成一个不断自我强化的正反馈环路，推动纤维化持续发展。

IL-11驱动肝纤维化进程关键作用。图片由研究团队提供

研究团队表示，这项工作深化了对肝纤维化复杂细胞网络的认识，并将IL-11及其介导的HSCs-巨噬细胞轴确立为一个具有前景的、可同时干预多个环节的治疗靶点，为开发新一代抗肝纤维化药物提供了理论依据。

相关论文信息：http://doi.org/10.7150/ijbs.119659