复旦大学附属眼耳鼻喉科医院教授舒易来团队领衔，联合韩国首尔大学医院Sangsu Bae、Sang-Yeon Lee教授团队，揭示PAM灵活的腺嘌呤碱基编辑器（ABE）可挽救携带东亚始祖突变的人源化MPZL2小鼠模型中的听力损失，拓宽了单碱基编辑技术在遗传性疾病中的应用范围，为遗传性听力损失提供了潜在的精准治疗策略。相关研究8月5日发表于《自然-通讯》。

耳聋是最常见的感官障碍疾病之一。据世界卫生组织统计，全球患有致残性听力障碍的人数约4.3亿，占世界总人口的5%，其中2600万为先天性耳聋患者，约60%的先天性耳聋由遗传因素所致。听力障碍不仅仅意味着听觉下降，往往还伴随着言语障碍、认知发育迟缓，严重影响到患者的日常生活和社会参与。目前已知的耳聋基因超过200个，但暂无临床上市的治疗药物。

MPZL2突变是非综合征型常染色体隐性遗传性耳聋DFNB 111的致病原因。患者主要表现出早发性、进行性的轻度至中度感音神经性听力损失，且听力损失在高频更为明显。近年，一项基于大规模轻度至中度感音神经性听力损失（SNHL）儿童队列的研究表明，MPZL2是导致遗传性轻度至中度SNHL的第二常见基因。此外，MPZL2中的某些特定突变（如c.220C>T）在东亚人群中具有始祖效应，其可能为该地区特有的遗传风险因素。

研究团队基于临床队列研究，对1437例无亲缘关系的遗传性耳聋家系进行了系统性病因学分析。筛选出234例表现为对称性、轻中度非综合征型SNHL的未成年患者，明确了155例患者的致病基因。其中24例与MPZL2基因突变有关（占比15.5%），且23例患者携带至少一个c.220C>T等位基因突变（占比高达95.8%）。

针对该突变位点，研究团队构建了人源化小鼠模型，该小鼠模型表现为进行性听力损失，重现了人类MPZL2耳聋患者的听力学表型。进一步地，研究团队开发了一种具有较低旁观者编辑和脱靶效应的PAM灵活的ABE变体治疗体系：ABE8eWQ SpRY:sgRNA3。

通过双腺相关病毒递送，研究团队成功纠正了异常基因表达，恢复突变小鼠内耳结构的完整性以及MPZL2蛋白的表达，突变小鼠的听力显著恢复并维持至少20周，且未观察到明显的脱靶效应。

安全、高效的ABE8eWQ SpRY:sgRNA3治疗体系筛选。图片由研究团队提供

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相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-62562-8