近日，中山大学肿瘤防治中心教授张力团队系统总结了肺癌免疫治疗的耐药机制，全面梳理新一代免疫治疗策略（包括免疫检查点调节剂、免疫细胞接合剂、过继细胞疗法和治疗性肺癌疫苗等）的最新进展，为肺癌新一代免疫治疗指明方向。相关综述文章发表于《自然综述：临床肿瘤学》（Nature Reviews Clinical Oncology）。

肺癌作为全球癌症相关死亡的主因，免疫治疗带来革命性突破，以靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂显著改善患者生存预后。然而，临床面临两大挑战：部分患者原发性耐药，即对免疫检查点抑制剂无应答；多数初始应答者最终出现获得性耐药致疾病复发。近期，双特异性抗PD-1抑制剂在非小细胞肺癌治疗中取得突破，双特异性T细胞衔接器在小细胞肺癌治疗中成功，为克服耐药提供临床验证，激发研究者对新一代肺癌免疫疗法开发的热情，目前多种免疫疗法正在肺癌临床试验中开展。

肿瘤微环境是复杂生态系统，其动态变化是抗肿瘤免疫治疗的重大挑战。根据免疫细胞浸润和功能状态，肺癌免疫微环境可分为三类：免疫炎症型（热肿瘤），以高表达肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1为特征，对免疫检查点抑制剂反应率高，如KRAS突变或驱动基因阴性的非小细胞肺癌；免疫荒漠型（冷肿瘤），低表达TMB和PD-L1，对免疫检查点抑制剂应答率低，如EGFR/ALK突变的非小细胞肺癌；免疫排斥型，尽管高表达TMB和PD-L1，但对免疫检查点抑制剂疗效仍较差，如KRAS和STK11/KEAP1/SMARCA4共突变非小细胞肺癌。这种免疫分型为精准治疗策略选择提供重要依据，目前大量创新性免疫治疗药物已进入临床前和临床研究阶段。

双特异性抗体通过同时靶向两个不同抗原表位，在克服免疫治疗耐药方面优势独特。如中国自主研发的依沃西单抗（AK112）作为全球首个获批的PD-1/血管内皮生长因子双抗，在表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌治疗中取得突破性进展。免疫细胞衔接器通过“双靶向”设计将T细胞等免疫细胞重定向至肿瘤部位，实现精准打击。如靶向DLL3/CD3的塔拉妥单抗（tarlatamab）在小细胞肺癌治疗中取得重大突破，已获美国食品药品监督管理局突破性疗法认定。过继细胞疗法在肺癌等实体瘤治疗中面临诸多挑战，但靶向黑色素瘤相关抗原4（MAGE-A4）的阿基仑赛（ADP-A2M4）在不可切除或转移性滑膜肉瘤获批上市后，其改良版ADP-A2M4CD8在肺癌治疗中展现出良好临床应用前景。在治疗性癌症疫苗领域，古巴研发的靶向表皮生长因子的肺癌疫苗CIMAvax-EGF，作为全球首个针对非小细胞肺癌的治疗性疫苗，在一线化疗后的维持治疗中显示出良好生存获益，其他靶向预定义共享抗原的疫苗以及个性化抗原疫苗和匿名抗原疫苗也展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

论文通讯作者张力指出，该综述主要梳理了肺癌免疫治疗领域的最新进展，涵盖多种新型治疗策略的作用机制和临床转化前景。通过对现有研究成果的整合分析，首次基于分子机制和临床应用提供新型免疫治疗发展的全面视角，有助于推动肺癌精准免疫治疗的研发及临床转化。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41571-025-01035-9