上海科技大学免疫化学研究所副研究员张贺桥和特聘教授罗杰·科恩伯格团队，首次揭示了非核苷类抑制剂有效抑制麻疹病毒和尼帕病毒RNA聚合酶复合物活性的分子机制，为应对这两种全球性传染病的抗病毒药物研发提供了关键科学基础。相关研究7月7日发表于《细胞》。
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麻疹病毒传染性极强，平均一名患者可传染12-18人，近年来全球病例居高不下。2022至2023年，麻疹病毒每年感染人数超千万，共造成超24万人死亡，多数为5岁以下儿童。同时，尽管已开发出相关疫苗，但约5%的两剂疫苗接种者无法产生有效抗体。尼帕病毒同样是高致病性病原微生物，感染后可引发脑炎、肺炎等重症，致死率达70%，目前尚无上市疫苗或治疗药物。
这两种病毒同属非节段负链RNA病毒家族，其复制和转录活动的关键酶RNA聚合酶被认为是抗病毒药物的理想靶点。现有非核苷类抑制剂能抑制麻疹病毒聚合酶活性，但作用机制尚不清楚。
研究团队利用单颗粒冷冻电镜重构技术，解析了麻疹病毒RNA聚合酶复合物结构。结果显示，非核苷类抑制剂ERDRP-0519和AS-136A均结合在RNA聚合酶上一个名为“GDN环”的核心功能区域附近，由此引发GDN环构象从“激活态”转变为“休眠态”，从而抑制病毒RNA合成、阻断病毒复制。就像锁住一个齿轮，就能阻止整个机器系统运转，非核苷类抑制剂可通过“别构抑制”的作用机制，让病毒RNA聚合酶这台“精密机器”卡壳。
这种机制同样适用于尼帕病毒。研究团队证实，尼帕病毒聚合酶“GDN环”附近的口袋区域同样能够被ERDRP-0519结合，引起相似的构象变化。值得一提的是，“GDN环”附近的“口袋”区域是潜在的药物结合位点，可据此优化现有抑制剂或开发新型化合物，以治疗麻疹病毒或尼帕病毒引起的感染。
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科恩伯格表示：“这一成果将为未来抗病毒药物理性设计指明了方向，有望根据解析的结构优化和设计更加安全高效的抗麻疹和尼帕病毒候选药物，并推动其他抗病毒药物的研发，惠及全球公共卫生健康。”
相关论文信息：http://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.017
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