在神经科学研究领域，如何构建能够精准模拟大脑结构与功能的体外模型，一直以来是科学家们探索的重要课题。

近日，北京协和医院肝脏外科主任医师毛一雷、神经外科主任医师马文斌联合中国医学科学院基础医学研究所副研究员杨楠团队在Advanced Science期刊上发表突破性成果。研究团队利用3D生物打印技术构建出名为3D neuMatrix的“微型大脑”，为神经发育、疾病建模、药物筛选等领域研究提供了高保真的“试验田”。

研究人员表示，传统的2D培养系统、神经球/类器官及器官芯片等模型不仅难以还原真实脑组织的多尺度特征，同时也难以兼顾空间结构、细胞异质性、神经电活动和转录特征等方面的研究需求。

随着对中枢神经系统研究的不断深入，如何构建高保真模拟皮层神经网络的体外模型，日益成为亟待攻克的技术壁垒。

为此，研究团队以明胶甲基丙烯酰为材料基底，将胚胎发育第18天的大鼠皮层神经元以每毫升1500万个细胞的密度融合其中，通过挤出式3D生物打印机，层层堆叠形成了7×7×1.5毫米的六层刚性长方体结构。这种结构内部包含直径约500微米的连通通道，就像城市中的交通网络，能够有效促进氧气和营养物质的交换。

随后，研究者观察到，用这种方法打印出来的3D neuMatrix能够形成以成熟神经元为主体的细胞团簇，从而维持神经功能。神经团簇之间还有极为丰富的轴突连接，不同神经团簇之间可以协同性放电，即便是空间距离达2毫米的神经元集群之间也能实现同步放电。随着培养时间的延长，3D neuMatrix细胞团簇中钙信号的发放频率、发放团簇占比以及全局的钙信号相关性均逐渐上升，证明了3D neuMatrix已形成独特的大规模功能神经网络。研究者通过添加多种神经递质受体拮抗剂并观察放电模式的变化，明确了该模型在功能学上具备药理反应能力。

单核RNA测序揭示，3D neuMatrix成功重现了大脑皮层的多种细胞类型，包括兴奋性神经元、抑制性神经元、神经祖细胞、星形胶质细胞等。随着培养时间的推移，3D neuMatrix内的细胞类型组成会按照体内发育趋势不断演变。相较于体外培养的第1天，在第7天时，神经祖细胞减少，星形胶质细胞和少突胶质细胞增多，神经元逐渐成熟，神经突起和神经递质分泌相关基因的表达水平不断提升。

3D neuMatrix在疾病建模方面的潜力尤其突出。研究团队以缺血性卒中为例，通过氧糖剥夺/复氧处理来模拟中风过程。结果显示，经过4小时氧气、葡萄糖剥夺处理后，3D neuMatrix表现出的变化趋势与脑卒中大鼠模型的数据高度吻合。这意味着3D neuMatrix有望成为研究中枢神经系统疾病发病机制和治疗方法的理想模型。

北京协和医院肝脏外科研究员杨华瑜表示，3D neuMatrix仍存在需要改进的地方，如目前仍无法完全模拟大脑的细胞外基质，细胞簇中心可能出现缺氧等。但随着生物材料学与生物制造技术的演进，3D生物打印构建的“微型大脑”有望在帮助人类理解大脑、治疗神经系统疾病、探索体外智能等多个维度实现跨越式发展。

相关论文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202504455