近日，南方医科大学法医学院副研究员谢卫兵团队破解了甲基苯丙胺（俗称冰毒）导致致命肺高压的“作案手法”——一种叫LCN2的蛋白质担任“双面间谍”：一边在肺部煽风点火制造炎症，一边又偷偷给血管平滑肌细胞送“续命丹”，最终导致肺血管变厚、血压飙升。相关成果发表于《高血压》（Hypertension）。

“该研究不仅揭开了冰毒伤肺的真相，还找到了未来治病的突破口。”论文通讯作者谢卫兵表示。

LCN2在METH相关肺动脉高压（METH-PH）发病中的作用机制图。研究团队供图

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肺动脉高压是一种高度恶性和进行性疾病，最终导致右心衰竭死亡，其病因复杂且治疗手段有限。冰毒作为一种苯丙胺类精神兴奋剂，已被证实是肺动脉高压的独立危险因素；随着滥用人群扩大，METH相关肺动脉高压（METH-PH）的危害日益凸显，但其发病机制尚未完全阐明。谢卫兵和团队长期从事毒品毒性机制研究，主持多项国家自然科学基金项目，聚焦于冰毒对心血管系统的毒性效应。

该研究在国家自然科学基金等项目的资助下，利用团队构建的METH-PH小鼠模型和因METH滥用死亡者肺组织标本证实肺组织慢性暴露于METH，巨噬细胞在肺动脉周围聚集并表达分泌LCN2。LCN2作为炎性因子，通过激活巨噬细胞中NLRP3炎症小体，调控IL-1β的合成和分泌，从而维持肺部炎症微环境状态。

此外，巨噬细胞分泌的LCN2可通过与肺动脉平滑肌细胞膜上受体SLC22A17结合，将细胞外的铁离子转运指细胞内。LCN2进入肺动脉平滑肌细胞后，通过激活STAT3-HIF1α信号轴上调铁死亡抑制基因SLC7A11和GPX4的表达，抑制ROS的产生，进而抑制肺动脉平滑肌细胞发生铁死亡。LCN2通过上述机制促进肺动脉平滑肌细胞的存活和增殖，导致METH-PAH的发生。

该研究成果不仅证实LCN2在METH-PH中的核心作用，还为开发针对炎症通路或铁死亡的治疗策略提供了实验依据。巨噬细胞介导的免疫炎症在肺动脉高压中扮演关键角色，该研究与近期其他发现（如Peli1-Foxp1-IL-6通路）共同揭示了免疫微环境在该疾病中的重要性。

相关论文信息：https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.124.2454