糖尿病患者，如何更快、更准确地诊断出他罹患的是1型还是2型糖尿病？即使是资深临床医生，在面对那些症状不典型、没有检测出胰岛自身抗体的糖尿病患者，也很难第一时间做出准确判断。这一现象在我国更突出，因为许多患者的临床表现并不典型。

数据显示，高达40%的成人1型糖尿病患者初诊时被误判为2型糖尿病。要知道，误判分型后果严重，1型当2型治可能引发酮症酸中毒昏迷甚至死亡；2型当1型治往往白挨胰岛素针，忽略口服药和生活方式干预，增加低血糖、增重等不良反应。

现在，这个问题现在有了更优解。中南大学湘雅二医院国家代谢性疾病临床医学研究中心和香港中文大学、英国埃克塞特大学的科研团队合作，构建出首个用于糖尿病分型诊断的中国人群遗传风险评分（C?GRS），为糖尿病精准诊疗提供了全新工具。6月26日，该成果发表于欧洲糖尿病学会会刊Diabetologia。

首创抗体法让分型不再靠“猜”

“很多人以为糖尿病就是血糖高，但1型和2型糖尿病的发病机制和治疗方式全然不同。”国家代谢性疾病临床医学研究中心主任周智广教授表示。

1型糖尿病是一种由自身免疫反应引起的疾病，患者体内产生降糖激素即胰岛素的胰岛β细胞被免疫系统攻击破坏，从而导致胰岛素绝对缺乏，需要终身依赖外源胰岛素注射治疗；而2型糖尿病的主要病因则是胰岛素抵抗或分泌不足，治疗策略更多样，且有近一半的短病程超重或肥胖2型糖尿病患者，可在治疗后有效缓解，即停药状态下血糖保持完全正常。

周智广介绍，理论上两种类型糖尿病病因不同、临床表现迥异，但现实中分型却非易事。湘雅二医院团队前期大规模流行病学调查结果显示，我国1型糖尿病患者约三分之二是成人发病，约六分之一合并超重或肥胖，约六分之一并非急性起病。同时，越来越多儿童青少年也因肥胖等原因罹患2型糖尿病。

传统以年龄、BMI等为基础的诊断方法逐渐“失灵”。这些“非典型”患者处在分型的“灰色区域”，也正是最易发生误诊的群体。

为此，从20世纪90年代开始，周智广团队就在国内率先创建胰岛自身抗体检测金标准放射配体法，并研制旋转孵育器，实现人源性抗原国产化自主生产，优化检测敏感性由不足50%提高到82%，三种主要胰岛自身抗体GADA、IAA和ZnT8A在国际检测评估中综合质量全球排名第一，填补了中国1型糖尿病免疫诊断技术的空白，实现临床常规应用。

“抗体法让糖尿病分型诊断不再靠猜。”周智广介绍，团队创建的糖尿病免疫分型诊断方法及牵头制定的首部《糖尿病分型诊断中国专家共识》，在我国31个省市自治区及“一带一路”沿线国家推广，还牵头获得2020年度国家科技进步二等奖。

随着上述免疫学等技术的发展及研究的深入，糖尿病的部分病因已经比较明确。然而，胰岛自身抗体金标准检测方法建立要求高，部分医院特别是基层医院无法常规开展。

尤其是，团队研究发现约四分之一的1型糖尿病患者在发病初期并不携带抗体，导致诊断存在“盲区”，提示抗体并不是“万能钥匙”，使诊断难度进一步加大。因此，探索新的糖尿病分型诊断标志物迫在眉睫。

“2018年左右，我们了解到欧美一些国家已开始做糖尿病基因检测了，将研究方向投向一个更深层次的领域——人类的遗传密码。”周智广表示。中国和欧美国家糖尿病患者的病因、发病机制等有何不同？除了免疫学指标是否还有其他分型标志物？团队开始从遗传基因上找答案。

“水土不服”的国际研究模型

“在精准医学快速发展背景下，遗传学研究正在为糖尿病的诊断提供新解决方案。遗传易感性是1型糖尿病免疫紊乱发生的根本，我们希望找到一种更源头、更稳定的识别工具。”论文共同通讯作者、国家代谢性疾病临床医学研究中心副主任肖扬教授说。

肖扬（左二）和团队成员开展研究。王昊昊 摄

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欧美人群的已有研究表明，1型糖尿病与2型糖尿病在遗传背景上存在明显差异。基于此，科学家提出了“遗传风险评分（GRS）”工具。该工具可以通过整合多个与1型糖尿病相关的单核苷酸多态性（SNP）位点，对个体患病风险进行量化，从而辅助糖尿病的精确分型。

目前，东亚地区糖尿病患者分型主要依赖症状和常规检测进行分型。“我们逐渐发现，GRS研究多聚焦于欧美人群，缺乏对中国人群的深入探索。该方法在欧美人群中取得一定应用成果，但在中国显得‘水土不服’。”肖扬说。

具体来说，这些评分模型大多来自欧美糖尿病患者人群，但其遗传背景与中国人存在显著差异。特别是对1型糖尿病贡献最大的HLA区域多态性，中国人群与欧洲人差异很大，欧洲构建的风险位点在中国人群中并不敏感，甚至失去作用。

中国和欧美人群的遗传背景存在显著差异，但针对中国人群的本土化研究长期“空白”。为此，周智广团队决定开展系统研究，打造一套专属于中国糖尿病人群遗传分型的“解锁工具”。

建立研究队列很关键。该团队基于前期建立的队列中超过2000例中国1型糖尿病患者、1000例2型糖尿病患者和3000例对照样本，系统开展全基因组关联分析，识别出多个与1型糖尿病高度相关的SNP位点。

“我们不仅复制和验证了欧美研究中的部分已知位点，还从中筛选出了中国人群特有的1型糖尿病风险SNP位点，首次识别出能精准代表中国人群HLA DR-DQ易感单倍型的SNP标记，这是保证模型准确性的关键。”肖扬说，基于这些数据，团队构建出一个真正意义上服务中国人群1型糖尿病的遗传风险评分C?GRS。

更优模型显著提升诊断准确性

为进一步验证C?GRS的临床有效性，研究在一个独立的验证队列中进行系统评估，并发现当患者的C?GRS评分高于1.211时，该个体95%的可能性为1型糖尿病；而评分低于-0.407时，则提示该个体95%的可能性为2型糖尿病。

与针对欧美人群开发的GRS模型相比，C?GRS在鉴别我国1型糖尿病与2型糖尿病方面表现出更好的判别能力，曲线下面积（AUC）从0.793显著提升至0.869，进一步凸显了开发本土化遗传评分模型的必要性与有效性。

目前，C?GRS已在香港中文大学超2万例糖尿病队列中成功完成验证。研究发现，该工具能显著提高对糖尿病类型的判别能力。数据显示，在每100名1型糖尿病患者中，约有20至40人可因应用该工具而获得更为准确的分型判断。

论文共同通讯作者、香港中文大学医学院内科及药物治疗学系内分泌及糖尿科主任马青云教授表示，“我们研究证实，C-GRS在香港患者应用准确性高，这对未来在亚洲地区的应用至关重要。这项创新检测技术成本低廉，仅需一次检测即可做出诊断，是实现糖尿病精准诊断的一大进步。目前我们正在评估，如何将C-GRS整合至常规糖尿病筛查流程，目标是让患者第一次检测即确诊，提升亚洲地区糖尿病的诊治水平。”

“我们正牵头全国80余家三甲医院开展前瞻性临床多中心研究，计划纳入超过3000名新诊断糖尿病患者，全面验证模型在临床初诊中的适用性和分型效能。”肖扬表示，团队最关注的是C?GRS能否帮助医生在初诊阶段就识别出需要尽早接受胰岛素治疗的1型糖尿病患者，尤其是那些临床表现不典型、无抗体阳性的“隐匿型”1型糖尿病个体，从而及时启动胰岛素治疗。

肖扬（右）指导团队成员开展相关实验。王昊昊 摄

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初步研究已显示，C?GRS有望减少误诊率，提升治疗时效，降低急性并发症风险。此外，该工具也具备一定的预测能力，未来可在高风险人群中提前筛查可能发展为1型糖尿病的个体，尤其适用于有家族史或已出现早期免疫异常者。

“精准分型不是终点，而是起点，我们希望每一位糖尿病患者从确诊那一刻起，就走在最合适的治疗路径上。”周智广表示，在英国，类似的GRS工具已面向公众开放，用于辅助筛查潜在高风险人群。随着中国人群模型的建立，未来C-GRS也有望通过便捷的基因检测服务，在更广泛的人群中应用，实现糖尿病分型由“经验判断”向“数据驱动”的升级。

肖扬透露，未来研究团队计划推动C?GRS与AI辅助诊断工具结合，为基层医疗机构赋能，提升对复杂糖尿病个体的诊疗能力，为广大患者提供更科学、更及时的治疗决策支持。

论文审稿人认为，这是一项具有开创性意义的临床研究，希望该工具帮助患者更快获得正确治疗，减少因误诊带来的严重健康风险；诊断准确性直接关系到治疗方案与患者的长期血糖控制，新方法有望显著提升首次诊断时的准确度。

研究得到了科技创新2030“四大慢病”国家科技重大专项项目的支持。

相关论文信息：https://doi.org/10.1007/s00125-025-06455-x