近日，广州医科大学药学院教授阮志雄、副教授胡新伟团队在国家自然科学基金等项目的资助下，基于锰催化的电化学自由基偶联过程，成功实现了脱氢丙氨酸肽的高效区域选择性双叠氮化，为肽化学和生物偶联领域带来了新的突破。相关成果发表于《先进科学》（Advanced Science）。

在生物体系中，脱氢丙氨酸作为一种非天然氨基酸，在蛋白质翻译后修饰和肽、蛋白质的位点特异性标记方面应用日益广泛。然而，目前针对脱氢丙氨酸肽的精确修饰以及将其转化为功能化内源性肽的策略仍有待完善。广州医科大学的这项研究正是针对这一挑战展开，团队开发的新方法展现出诸多优势。

从反应效果来看，该方法功能基团耐受性极佳，能兼容带有敏感基团的氨基酸，甚至可对药物分子进行修饰，产率最高可达99%。研究人员发现，无论是在脱氢丙氨酸的C端还是N端引入叠氮基团，反应都能表现出高区域选择性，获得良好的产率。实验还拓展到了多种二肽、三肽、四肽底物，以及含有不同保护基团或结构的脱氢丙氨酸衍生物，均能成功实现双叠氮化修饰，充分证明了该方法的底物适应性强。

在实际应用方面，该方法为复杂生物活性分子的后期多样化修饰搭建了坚实的平台。研究人员将其应用于多种市售药物和生物相关化合物的脱氢丙氨酸衍生物修饰，像L-薄荷醇、甘露醇、金刚烷胺、舒巴坦、脱氢胆酸等衍生底物，以及降糖药那格列奈和神经药物左旋多巴，都能顺利进行电化学双叠氮化反应，得到相应产物，这为药物结构修饰和开发提供了有力的技术支持。

机制研究表明，该反应通过Mn(II)介导的电化学产生叠氮自由基（N₃·），叠氮自由基区域选择性地加成到脱氢丙氨酸部分，从而实现高效的位点选择性二叠氮化。还通过竞争实验、自由基捕获实验、甲醇添加实验，以及UV-Vis光谱和循环伏安法研究，详细地揭示了反应机制，提出了合理的催化循环和反应途径。

此外，该方法还具备克级合成的潜力，已成功实现了目标产物的克级合成，产率为64%，为该方法的工业化应用提供了可能。

该研究成果不仅丰富了肽修饰的手段，为肽基药物的精确修饰提供了有力工具，还推动了绿色合成化学的发展，有望在药物研发、化学生物学和材料科学等领域发挥重要作用，为相关领域的科研人员提供新的研究思路和方法。

相关论文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202502711