中国科学院上海药物研究所研究员李奇团队与研究员李佳团队合作，发现了钯催化不对称去芳构化反应构建喹唑啉螺环骨架的新方法。相关研究近日发表于《德国应用化学》。

手性螺环是一类重要的药物优势骨架，其独特的三维结构可显著增强小分子与生物大分子的相互作用，在改善药物靶向性、代谢稳定性及生物利用度方面展现出独特优势。然而，如何高效构建结构复杂的手性螺环骨架仍具一定挑战，也是有机合成领域研究的难点和热点之一。

含氮杂环喹唑啉结构是药物重要的药效团之一，表现出多种药理活性，在药物开发过程中起着重要的作用。

基于此，研究团队设计了含有四取代脲结构的苯酚和萘酚类底物，通过钯催化分子内不对称去芳构化策略，高效构建了含有喹唑啉结构的三维手性螺环骨架，并成功合成了49个喹唑啉螺环化合物，收率最高达97%，展现出优异的底物普适性与官能团兼容性。同时，科研人员通过计算验证了该方法可有效将平面芳香前体转化为复杂三维分子构架。

研究团队系统评价了该类手性螺环化合物对两种代表性肿瘤细胞系的抗增殖活性。具有明确立体构型和结构新颖性的化合物(S)-4ac对两种癌细胞系均表现出显著增强的抗增殖活性，该类化合物通过激活caspase通路和诱导线粒体功能障碍诱导细胞凋亡，表明(S)-4ac可以作为抗癌药物开发中极具潜力的先导化合物。

钯催化不对称去芳构化反应构建喹唑啉螺环骨架。图片由研究团队提供

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相关论文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202503359