“随着新型BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂奥布替尼在临床的应用，慢性淋巴细胞白血病治疗已经步入了无化疗时代。”4月28日，江苏省人民医院血液科主任医师徐卫在接受《中国科学报》采访时表示，BTK抑制剂通过提供高效的靶向治疗，正在改变慢性淋巴细胞白血病的治疗格局。

徐卫（受访者供图）

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慢性淋巴细胞白血病（CLL，俗称慢淋）是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。

数据显示：2023年全球CLL新发患者数量约为9.55万人。2024年美国预计新增20700例CLL病例，占所有新发癌症病例的1%。我国CLL约占成人白血病的3%，每年新增患者约7500人。

“但，美国CLL患者5年生存率远高于我国。”徐卫表示，这一差距主要源于一线治疗中新型靶向药物的使用等因素。我国在新型靶向药的可及性、使用比例等方面可能与美国存在差距，影响了患者的生存情况。

可喜的是，中国国家药品监督管理局（NMPA）近日批准了奥布替尼用于一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 。而此前，奥布替尼已在中国获批用于治疗既往至少接受过一次治疗的CLL/SLL、套细胞淋巴瘤（R/R MCL）和边缘区淋巴瘤（R/R MZL），三项适应症均已被纳入国家医保。

高选择性与低脱靶效应

现有研究表明，CLL发病原因可能与染色体异常、基因突变与表观遗传变异等多种因素相关。“但总体上说，我国CLL发病人群中位年龄为65周岁。随着老龄化及诊断水平提高，发病率略有上升。”徐卫表示，CLL是一种异质性很强的疾病，患者的生存与个体差异、疾病分期、分子遗传学特征等因素而有所不同。通常早期患者的5年生存率远高于晚期，年轻患者（＜65岁）的预后通常优于老年患者。

即便国内外研究证实，新型BTK抑制剂显著改善了CLL患者生存。但徐卫也特别强调，个体化治疗选择、定期随访和并发症管理也对于患者的预后也非常关键。

据了解，BTK抑制剂通过特异性阻断B细胞受体（BCR）下游信号通路，诱导恶性B细胞的凋亡。而奥布替尼作为新型BTK抑制剂，通过结构优化具有最佳激酶选择性，降低了脱靶效应，拥有更好的疗效和安全性。

此前，奥布替尼在CLL领域的两项注册研究均获得较高缓解率，其在R/R CLL中CR率达到26.3%，初治CLL中也达到了12.1%，高CR率为CLL患者提供了实现深度缓解的可能性。

比如，一项由江苏省人民医院牵头开展的IIT研究探索了OFCG方案（奥布替尼+奥妥珠单抗+FC）在初治CLL中的应用，经12周期治疗后骨髓/外周血uMRD率分别为91%和95%，CR/CRi率77%，是首个二代BTK抑制剂联合免疫化疗的有限期方案。

并且，大样本量安全性数据的非头对头对比显示，BTK抑制剂最常见的不良反应，比如心血管事件、出血事件、感染、第二原发恶性肿瘤、腹泻和皮疹等，奥布替尼在同类BTK抑制剂中最低，尤其≥3级房颤发生率为0。

“很多老年患者都存在心血管等慢性疾病，这就需要临床医生在用药的时候，优先选择副作用少，起效快速的BTK抑制剂。”徐卫说，BTK在多种B细胞淋巴瘤中异常激活。

此外，相比传统化疗或单抗类药物，BTK抑制剂多为口服制剂，比如患者服用奥布替尼每日仅需一次即可，能显著提高患者依从性，适合长期疾病管理。“有的慢淋患者服用奥布替尼后，在门诊反馈我们说‘像喝白开水一样’，没有丝毫不适。”徐卫作为深耕血液病几十年的临床医生，她用“喜出望外”形容新型BTK抑制剂的临床疗效。

继续探索组合治疗新策略

不过，现实情况是，我国CLL诊疗仍面临多重挑战。

比如，优质医疗资源集中于大城市、基层诊疗能力薄弱、诊疗缺乏标准化。此外，中老年患者合并症多，缺乏长期的疾病管理和更安全的治疗药物。

“CLL患者如果存在合并用药的时候，一定要去专业的药学门诊，请药师精准地算一下每种药物的代谢途径与相关影响率，进而判断药物合用的安全性、有效性。”徐卫说，虽然BTK抑制剂持续治疗是CLL患者目前的常用治疗模式，但持续治疗的安全性和长期疗效仍是较大的问题，尽管有限期治疗模式可以弥补持续治疗的不足，但其治疗模式选择固定周期还是MRD驱动暂无定论，长期疗效也需要进一步验证。

同时，CLL目前仍无法治愈，部分患者将面临进展或复发，需探索更多的新药或者新组合在此类人群的应用。

面对我国CLL患病率将随老龄化持续攀升，而诊疗体系需在资源分配、药物可及性、精准治疗和患者支持等方面存在的现实问题。徐卫认为，未来应通过政策引导、技术创新和多学科协作，构建覆盖全病程的CLL管理体系，以满足老龄化社会下的医疗需求。

对于目前已经广泛使用的BTK抑制剂，徐卫认为，还需要高度关注长期用药的安全性问题，在有效治疗的基础上应避免或减少多种不良反应，从而提升患者的整体获益。