中科中山药物创新研究院研究员时广森课题组联合美国加州大学旧金山分校教授傅嫈惠团队，首次揭示盐诱导激酶3（SIK3）的第783位天冬酰胺突变成酪氨酸（N783Y）与人类自然短睡眠的关联，证实了SIK3的睡眠调控功能在哺乳动物中具有进化保守性，SIK3及其交互分子可成为“按需调节睡眠”药物的潜在靶标，为失眠、嗜睡症等睡眠障碍的个体化治疗提供了新思路。5月5日，相关研究发表于美国《国家科学院院刊》。

一般而言，大部分成年人每天需要7~8小时的睡眠，但自然短睡眠人群终生每日仅需4-6小时睡眠且主观感觉良好，且精力充沛。此外，自然短睡眠人群具有痛觉高阈值、生活乐观、抗衰老、精力充沛等特征。以往研究表明，相当一部分短睡眠现象是由基因突变导致的。这些基因被称为短睡基因，在人类睡眠调节中发挥了重要作用，此前已发现4个短睡基因，即DEC2、ADRB1、NPSR1、GRM1。

研究团队此次发现的SIK3是第5个人类短睡基因。通过对自然短睡眠家系和散发性个体进行全外显子测序，研究人员发现了SIK3基因的一个潜在突变N783Y，并进一步构建了同源突变小鼠模型。结果显示，突变小鼠每日睡眠减少约32分钟，睡眠剥夺后恢复性睡眠时长缩短54分钟，非快速眼动睡眠的δ波功率显著增强，与人类短睡眠表型吻合。

体外实验发现，N783Y突变导致SIK3激酶活性显著降低。AlphaFold结构预测显示，N783位于SIK3的脯氨酸富集区，突变引入的酪氨酸侧链通过改变局部无序构象直接干扰激酶催化功能，在该区域附近引入其它位点突变也能够导致激酶活性增强。

磷酸化组学深度分析结果显示，突变小鼠大脑中782个磷酸化位点发生显著改变，其中68.1%呈现去磷酸化趋势，包括突触功能核心蛋白如NMDA受体亚基，直接印证了“睡眠通过调节突触可塑性维持神经稳态”的理论框架。

相关论文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.250035612