中国科学院上海药物研究所研究员陆晓杰课题组、艾菁课题组与谭敏佳课题组合作，建立了一种整合多种不同氨基酸残基靶向弹头的共价DNA编码化合物库（CoDEL）筛选平台，拓宽了共价抑制剂的理性设计范围，提供了一种减轻靶标突变影响并满足靶标特异性要求的方法，能够助力更精准的治疗干预。4月28日，相关研究发表于《美国化学会志》。

共价药物可与靶标的特定残基形成共价键，进而特异性作用于癌症关键位点，实现精准肿瘤治疗。目前，共价靶向策略已拓展至9种氨基酸残基，但如何快速高效地找到针对不同氨基酸的共价抑制剂，仍是共价药物发现的难点问题。

CoDEL技术具备快速合成数亿级别共价化合物的能力，其化合物库的规模远大于商业可购买的共价化合物库，是整合亲电弹头并进行特定残基靶向筛选的理想平台。

成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）激酶家族蛋白是癌症治疗的关键靶点。研究团队基于17种共价弹头与FGFR2中9种氨基酸残基的反应性系统评估，构建了共包含2480万个化合物的CoDELs，发现了靶向半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸或谷氨酸的FGFR2共价抑制剂。

具体而言，半胱氨酸靶向共价抑制剂CF3对FGFR2表现出强效抑制；赖氨酸靶向共价抑制剂KF7揭示了一个此前未被表征的反应位点，克服了靶向常规反应位点的限制；精氨酸靶向共价抑制剂RF3是一种高选择性FGFR2/3抑制剂，并显示出对FGFR2 V564F门控突变的显著抑制活性；谷氨酸靶向共价抑制剂AF1证实了该残基作为共价药物结合位点的可行性，为未来开发更有效的共价抑制剂奠定了基础。

研究团队表示，这项工作证明了利用多弹头CoDEL筛选平台发现不同残基靶向共价抑制剂的可行性。这一策略不仅能够拓展共价药物的靶标空间，也有望进一步发挥CoDEL技术在精准治疗中的应用潜力，为难成药靶点的药物开发提供新的思路和有效途径。

残基选择性共价抑制剂的 CoDEL 筛选平台。图片由研究团队提供

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相关论文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.5c01712