鸟类血糖的平均浓度达到了18.4mmol/L，于人而言，正常空腹血糖只在3.9mmol/L-6.1mmol/L。

早在1893年，德国医学家Minkowski等人发现鸟类血糖明显高于其他脊椎动物，但学界始终没有能够阐明这种高血糖的分子机制。

近日，四川大学华西医院高原医学中心教授邓成等，创新性地提出了鸟类GCGR（胰高血糖素受体）永动机分子模型，解释了鸟类高血糖的生理适应机制，破解了科学谜题。相关成果发表于《自然》。

鸟类血糖高背后的关键因素

在人类身体里，GCGR像一个“开关”，负责让肝脏释放葡萄糖，是人体血糖调节的重要一环。

通常情况下，如果人感到饿了，血糖变低，那胰高血糖素就会发出信号，让GCGR“打开”，促使血糖上升。

如血糖变高，胰岛素则像“抽水泵”，把多余的糖抽回，使血糖下降。这样一来，人体血糖水平被调控在一个相对稳定的范围。

这个以GCGR受体家族为核心的双向调控机制，在动物身上同样适用。但不同物种因进化需求产生适应性分化。

脊椎动物中，GCGR受体家族基因保持着较高的序列相似性和功能保守性。其血糖水平通过特定机制得到精细调控，维持着稳态。只是这一稳态被鸟类打破。

为探究鸟类血糖浓度较高的原因，邓成将研究目光投向了与血糖调控密切相关的GCGR。他们发现，鸟类的GCGR具有组成型活性。

如果GCGR似“开关”，那组成型活性就是一种“打开的状态”，组成型活性GCGR就如一个“一直出水的水龙头”。就算没有胰高血糖素来进一步“拧开”，也会一直让如“水箱”的肝脏释放出大量葡萄糖。

而人类的GCGR几乎没有这种组成型活性，通常处于“关闭”状态，待被胰高血糖素激活后，才会“工作”。

为进一步解释这一发现，邓成团队从分子进化的角度出发，按照脊椎动物进化树，把所有有基因组注释的鱼类、两栖类、爬行类、鸟类和哺乳类动物的GCGR进行了大批量体外功能筛选。

“我们想从脊椎动物整个进化历程上去表征，GCGR有怎样的变化，这也是该研究突出的意义之一。”团队成员、博士生张畅告诉记者，从结果看，非哺乳类的脊椎动物GCGR有组成型活性，非胎盘类哺乳动物GCGR呈弱组成型活性，而这一特征在胎盘类哺乳动物上完全消失。

新的问题又出现了：从进化上看，比鸟类更早出现的非哺乳类脊椎动物，如鱼类和两栖类的GCGR呈组成型活性，为何不像鸟类一样高血糖？

在对各类脊椎动物的GCGR在肝脏中的表达进行检测后，研究人员找到了原因。

肝脏中的组成型活性GCCR表达水平高，好比“水箱”上安装的“打开的水龙头”多，“出水”速度快，效率高。而非组成型活性GCGR即使表达较高，仍然需要胰高血糖素或胰岛素“拧开或者关闭水龙头”，精准调节哺乳动物血糖水平。

结果显示，鸟类的GCGR在肝脏中具有高表达水平，胎盘哺乳动物的肝脏GCGR水平也较高。相比之下，绝大多数非哺乳类脊椎动物肝脏中的GCGR表达较低。

可见，鸟类的“水龙头”不仅不断“出水”，数量还多，所以一般情况下血糖水平比较高。

这一系列研究有力解释了鸟类较高的血糖水平，与体内组成型活性的GCGR，和其在肝脏上的高表达分不开。

飞行爆发的“能量池”

研究团队基于鸟类GCGR的组成型活性特征，系统解析了其在糖、脂及能量代谢中的分子调控机制。

同时他们利用AAV介导的基因编辑技术，在多种脊椎动物，如斑马鱼，鬃狮蜥，豹纹守宫，鸡，白腰文鸟、虎皮鹦鹉和小鼠等中敲低或者过表达组成型活性GCGR，验证了高表达的组成型活性GCGR能提高血糖水平，参与调节糖脂代谢和能量代谢通路。

通过间接热量测量法，发现组成型活性GCGR提高了模式动物小鼠的基础代谢率，进一步支持了GCGR在能量代谢中的作用。

此外，研究团队开创性地对虎皮鹦鹉肝脏进行单细胞核RNA测序，并完成细胞注释，经跨物种单细胞数据比对，再次证实鸟类肝细胞中GCGR的表达量最高。

依托实验结果，邓成团队作了进一步思考。

“先前研究指出，鸡往往只能短促地飞行，糖是支持其快速腾空的主要来源。”张畅解释，对于短期高强度活动，包括运动员起跑，身体里都会优先调用糖原迅速供能。所以研究者认为，鸟类通过组成型活性GCGR维持的高血糖，为飞行爆发阶段快速提供“能量池”。

从生态学上看，耐力飞行过程中，鸟类依赖高能量密度的脂质。研究团队大量的实质性实验数据恰好证实了，鸟类肝脏中高表达的组成型活性GCGR会促进脂质代谢，即调用脂肪进行能量供应。

为适应高能耗的飞行过程，鸟类还提升了基础代谢率。研究团队判断，这一生理变化与GCGR的组成型活性调控也密切关联。

由此，研究团队提出假说：鸟类GCGR的高表达和组成性活性的结合，可能促进了其飞行适应进化。

毕竟，脊椎动物中除了蜜袋鼯会短暂滑翔飞行，只有鸟类具备较好飞行能力，甚至是长途迁徙。同时，只有鸟类具备高表达水平的高组成型活性GCGR，且能对糖脂代谢以及能量代谢进行调控。

“当然这不是唯一决定因素，鸟类飞行进化是一个复杂的科学问题，仍需大量深入的研究。”张畅说道。

有意思的是，团队通过家鸡育种实验发现在其Gcgr的启动子区域存在一个点突变（eSNP）会导致了基因转录水平下降，具有该点突变的鸡表现出体重增加，血糖降低。这或许是经过人类长期驯化、育种后的家鸡飞行能力被抑制的遗传因素之一。

此外，张畅提到，基于已有研究，从生理表象上看，鸟类似乎很少出现糖尿病病症。“但由于对鸟类糖尿病研究较少，相关检测机制并不完善，所以不能完全说明‘鸟类虽血糖高，却少患糖尿病’。”

至于是不是鸟类GCGR促进的高代谢，让其不易患糖尿病，更需进一步探究。

为血糖调节提供了新视角

当被问及为何要研究鸟类高血糖背后的分子机制时，邓成谈到自己的研究工作，一直围绕着一个概念，即达尔文医学：从生物进化规律的角度，来解释人类疾病成因和机制。

他举例，国外学者曾在研究毒蜥蜴的过程中发现，希拉毒蜥一顿可以吃下相当于自己体重一半的大餐，却不会发胖，这是因为它唾液中的成分Exendin-4起到了重要作用。

后来，Exendin-4成为了第一代GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类药物，用于人类2型糖尿病的辅助治疗。

对鸟类高血糖现象独特性的研究，为血糖调节提供了新视角：血糖水平不仅仅是由胰岛素和胰高血糖素控制，还与GCGR的组成型活性密切相关。

在广泛筛选生物医学数据时，研究人员发现，有人的GCGR中存在一个自然点突变（hsGCGR^H339R），具有较弱的组成型活性。

当研究人员将突变体基因导入小鼠基因组，使其在肝脏中大量表达后，小鼠同样出现了鸟类表型：高血糖，轻体重。这一发现，未来或许能对人类糖尿病的药物研发或者代谢调控研究，提供潜在的靶点。

“但目前只找到了这一个点突变，我们还在继续筛选中。”张畅透露。

回溯从项目启动到成果发布所经历得种种，邓成感叹是“十年磨一剑”。

为了深入了解GCGR调控的分子机制，邓成和团队还做了大量体外体内实验。“期间，从多物种饲养条件、注射方法到取样，我们在一次次的失败中不断积累经验，确定最佳实验条件，最终获得稳定且可重复的实验结果。”

张畅对此深有感触，以前实验动物多为几类固定的模式动物，但此次研究涵盖了大量脊椎动物物种的观察、解剖。

脊椎动物内部组织结构和一般的哺乳动物差异大，可参考的学术资料较少，所以耗费了团队大量的时间去学习、摸索。

这一过程，让邓成和团队体会到科学探索道路的漫长，却深感值得。探究鸟类高血糖机制的全新篇章，也才刚刚被翻开。

团队照片。受访者供图