华东理工大学化学与分子工程学院、费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心教授郭志前团队，创制了激活型化学遗传学荧光探针，首次在活细胞中监测蛋白质成簇/解聚的精确状态。相关研究近日作为VIP（Very Important Paper）论文发表于《德国应用化学》，并被评为热点论文（Hot Paper）。

在蛋白质凝聚物研究领域，由蛋白聚集折叠和天然蛋白质成簇是两类基本的生物学过程，其中后者在细胞命运决定和稳态维持中起到关键作用。然而，蛋白质成簇独特的动态性和微环境特征，对建立时空监测技术提出了重大挑战，开发相应的示踪探针设计更是关键核心。

瞄准上述瓶颈难题，研究团队通过“双边修饰”策略，在微环境敏感的喹啉腈染料一端修饰亲水磺酸基，另一端修饰可与目标蛋白质共价偶联的HaloTag配基，探针分子无论在水相环境中或是在亲脂性的生物环境均能保持荧光暗态，克服了荧光探针易于非特异性点亮的瓶颈难题。

在与目标蛋白原位偶联后，探针能够从蛋白聚集微粘度变化、成簇动力学、聚集形貌三个维度揭示蛋白成簇/解离过程，为内质网应激相关的药物筛选提供了原位、动态、分子水平的生物学信息。值得一提的是，探针对蛋白质的成簇表现出超低荧光背景与显著的检测信噪比，产生了显著的荧光点亮，实现了对IRE1蛋白成簇/解聚的可视化监测。

从单边修饰到双边修饰的激活型化学遗传学荧光探针设计策略。图片由研究团队提供

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相关论文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202422996