2024年，免疫学研究在基础和临床领域取得了显著进展，尤其在免疫治疗、免疫代谢、神经免疫以及免疫衰老等方向取得了重要突破。本文总结了2024年免疫学领域的最新研究成果。

黄波（左）、张华锋（作者供图）

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1.免疫治疗

免疫治疗已成为现代医学领域的重要突破之一。随着对免疫系统细胞、分子机制以及肿瘤微环境的深入研究，免疫治疗不仅在肿瘤治疗领域发挥重大作用，也在其他疾病的治疗中展现了巨大潜力。

免疫治疗在临床应用方面持续取得突破，多个免疫疗法相继获得批准并展现了显著疗效。2024年2月，美国FDA加速批准了Iovance Biotherapeutics的TIL疗法Amtagvi（Lifileucel），用于治疗PD-1/PD-L1单抗治疗后进展的晚期黑色素瘤。临床研究显示，该疗法的客观缓解率（ORR）达31.4%，疾病控制率高达77.8%。尤其在部分患者中，肿瘤完全消失，达到了完全缓解。

此外，Lifileucel在治疗转移性非小细胞肺癌方面也取得了重要进展。Lifileucel临床研究的2期试验结果显示，28例可评估疗效的转移性非小细胞肺癌患者在接受Lifileucel治疗后展现了良好的临床反应。所有患者在入组前接受过中位数为2次的全身治疗（治疗次数为1至6次，包括抗PD-1/PD-L1抗体治疗）。研究结果显示，Lifileucel治疗的ORR为21.4%（6/28例），其中包括5例部分缓解（PR）和1例完全代谢缓解。79.2%的患者在治疗后肿瘤负荷减轻，显示出该疗法在转移性肺癌治疗中的潜力。

同年8月，Adaptimmune公司开发的TCR-T细胞疗法afamitresgene autoleucel获得FDA加速批准，成为全球首个获批上市的TCR-T细胞疗法，用于滑膜肉瘤治疗，标志着TCR-T疗法在实体瘤领域取得了重要突破。

CAR-T细胞疗法在实体肿瘤治疗中的进展同样令人瞩目。针对GD2的CAR-T细胞疗法在实体脑瘤患者中展现出显著疗效，75%的患者肿瘤得到有效控制，并且神经功能有所改善。在自身免疫性疾病的治疗中，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Georg Schett教授团队研究报道了15名患有严重自身免疫性疾病的患者（包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症和特发性炎性肌病患者）在接受CAR-T治疗后显著缓解，且在随访15个月内，患者已停止使用所有免疫抑制剂和抗炎药物。

在基础研究领域，免疫逃逸机制的深入探索为免疫治疗提供了新的靶点。复旦大学生物医学研究院许杰教授团队发现了首个CD3的配体CD3L1（或ITPRIPL1），并揭示了CD3L1在肿瘤免疫逃逸和睾丸免疫豁免中的关键作用。基于这一发现，该团队开发了靶向CD3L1的特异性抗体，这种新型免疫检查点抑制剂能够激活T细胞并有效抑制肿瘤生长，具有良好的临床应用前景。

肿瘤微环境的生物力学特性对免疫细胞功能的调控也成为研究的重点。厦门大学周大旺教授团队发现，转录因子Osr2作为一个生物力学检查点，在肿瘤微环境中加剧了CD8⁺T细胞的耗竭。肿瘤细胞通过调节肿瘤微环境的力学特性，影响T细胞的机械感知和信号传导，最终促进T细胞耗竭，并抑制其抗肿瘤效应。

以色列魏茨曼科学研究所的Rony Dahan团队通过单细胞转录组分析，揭示了1型树突状细胞与T细胞之间的相互作用在免疫治疗中的关键作用。基于这一发现，研究团队开发了一种双特异性抗体（BiCE），该抗体能够促进PD-1+ T细胞与cDC1s之间的物理相互作用，从而显著增强肿瘤特异性免疫反应。

这些研究不仅推动了免疫治疗的基础科学发展，也为新的治疗方法提供了巨大的临床转化潜力。

2.免疫代谢

免疫代谢研究在2024年取得重大突破，为免疫细胞功能调控和新型免疫治疗策略的开发提供了重要理论支持。特别是营养利用和代谢调节在T细胞功能与命运抉择中的作用逐步被揭示，成为免疫学研究的前沿领域。

脂肪酸的代谢与T细胞发育及抗肿瘤功能密切相关。美国威尔·康奈尔医学院Juan R Cubillos-Ruiz研究团队的研究揭示，TAGLN2的下调导致FABP5膜定位缺陷，进而成为T细胞功能失调的原因之一，内质网应激通过促进XBP1s对TAGLN2-FABP5通路的抑制，降低T细胞的脂质摄取率，从而引发T细胞线粒体代谢异常并导致其功能受损。这一发现为改善实体瘤的免疫治疗提供了新的研究思路。

在肿瘤微环境中，乳酸累积被广泛认为是免疫细胞功能抑制的一个关键因素。苏州大学周芳芳教授团队发现，丙氨酰tRNA合成酶（AARS1）充当乳酸的“传感器”，通过催化赖氨酸的乳酰化反应生成乳酸-AMP复合物。这一复合物能够促进p53蛋白的乳酸化，从而抑制细胞周期的调控并刺激肿瘤的生长，为抗肿瘤治疗策略的开发提供了新思路。我们团队的研究发现，碳酸锂通过将乳酸转运至线粒体，激活肿瘤反应性CD8⁺ T细胞，为其提供新的能量来源，逆转乳酸堆积对T细胞功能的抑制，增强免疫反应。

此外，我们团队还发现了效应性T细胞的新型死亡方式。在快速增殖的T细胞中，线粒体通过分解谷氨酰胺来促进T细胞的增殖，并释放氨。随着氨的逐渐积累，它进入溶酶体，导致溶酶体pH值升高，破坏溶酶体的功能。这种功能损伤使得细胞中的氨无法被有效清除，滞留在线粒体内，最终引发线粒体的严重损伤，导致效应T细胞死亡。这些研究成果不仅为理解T细胞代谢调控提供了新的视角，也为改善免疫治疗策略提供了潜在的新方向。

前列腺素E2（PGE2）是肿瘤微环境中的免疫抑制因子。研究表明，PGE2通过抑制TIL中的IL-2信号通路，破坏IL-2-mTOR反应，诱导氧化应激及铁死亡。PGE2还限制肿瘤内TCF1+ CD8⁺ T细胞的增殖与效应分化，促进癌症免疫逃逸。通过抑制PGE2在CD8⁺ T细胞上的PGE2受体EP2/EP4信号，能够显著改善T细胞扩增与效应分化，从而减轻肿瘤负担。

中国医学科学院系统医学研究所李贵登教授团队揭示了甘露糖代谢在T细胞干性分化中的关键作用。研究发现，甘露糖通过上调O-GlcNAc转移酶（OGT）表达，促进β-catenin的O-GlcNAc修饰，稳定β-catenin，并增强TCF1的表达，从而显著促进小鼠及人类T细胞干性亚群的形成。此外，该团队还建立了一种新的体外长期扩增T细胞的方法，用于甘露糖补充，不仅促进T细胞的大规模扩增，还有效维持其干性特征和抗肿瘤功能。补充甘露糖可显著增强TCR/CAR-T细胞在荷瘤小鼠中的抗肿瘤功能，为提高T细胞免疫治疗的持久性提供了新的研究方向。

3.神经免疫

浙江大学/良渚实验室侯宇博士与哈佛医学院Vijay K. Kuchroo团队研究发现T细胞上表达的神经递质受体（RAMP-CRLR）能够直接感知由神经细胞分泌的降钙素基因相关肽（CGRP）。这一信号通路促进T细胞在病毒感染中的免疫反应，并高效分化为Th1细胞，有助于病毒的有效清除。该发现为神经-免疫调控提供了新的见解，并为免疫治疗的发展提供了潜在的新思路。

西奈山伊坎医学院的研究揭示了外周免疫系统改变与应激相关疾病（如重度抑郁症）的直接关联。研究发现，慢性压力通过激活天然免疫系统，导致应激易感（SUS）和应激耐受（RES）小鼠中炎症单核细胞和中性粒细胞的增加。同时，研究发现基质金属蛋白酶8在应激相关神经精神疾病，如重度抑郁障碍中起着关键作用，为理解外周免疫因子如何在应激情境下影响中枢神经系统功能和行为提供了新的视角。

哥伦比亚大学的Charles S. Zuker团队的研究描述了一个新的身体-大脑神经回路，能够将身体炎症信号传递至大脑。这一发现揭示了身体-大脑轴在调控固有免疫中的关键作用，特别是在免疫反应的平衡中扮演的重要角色。开发针对这一神经回路的药物，可能有助于治疗免疫系统失调相关的疾病，如自身免疫病、神经退行性疾病、长期新冠和器官移植中的免疫排斥反应等。

莫纳什大学Mikael M. Martino团队研究发现痛觉神经元，特别是表达神经肽降钙素基因相关肽的神经元，在愈合过程中起协调免疫反应的关键作用，缺乏表达Nav1.8离子通道的特定类型的感觉神经元，损伤后组织的修复过程会受到显著影响。研究表明，CGRP感知神经元通过调节中性粒细胞和巨噬细胞的功能，促进组织的修复和愈合。这一发现对理解神经免疫在组织修复中的作用提供了新的见解。

4.免疫衰老

随着年龄的增长，免疫系统逐渐衰退，导致人们更容易患上癌症、病毒感染等疾病，同时对疫苗和癌症免疫疗法的反应也变得越来越差。免疫衰老已成为近年来研究的热点之一。

杜克-新加坡国立大学医学院Stuart A. Cook研究团队的研究表明，随着小鼠年龄的增加，细胞因子IL-11在多个细胞类型和组织中的表达上调，并通过调节ERK-AMPK-mTORC1信号通路影响衰老病理。抑制IL-11信号通路能显著改善老年小鼠的健康寿命，延缓衰老过程。

北京大学未来技术学院分子医学研究所邱义福教授团队发现IL-4-STAT6信号通路在保护巨噬细胞免受衰老影响、延缓机体衰老中起着关键作用。研究指出，2型细胞因子信号的缺失加速了免疫衰老，而IL-4的活化则有助于维持免疫功能的稳定，从而延缓衰老过程。

西奈山伊坎医学院Miriam Merad团队研究发现，衰老的免疫系统可能引发有害的炎症反应，从而促进肿瘤的发生与发展。研究表明，老年小鼠肺部肿瘤中积累了更多髓系祖细胞样细胞，这些细胞是IL-1α的主要来源，推动了髓系免疫反应的增强。通过阻断IL-1α/IL-1β炎症通路，能够逆转衰老免疫系统的促癌效应。该研究揭示了衰老免疫系统引发的慢性炎症可能是癌症发展的关键因素。基于这一发现，研究团队已启动临床试验，探讨使用IL-1R1拮抗剂靶向衰老免疫系统是否能够有效抑制癌症进展。

美国波士顿儿童医院Jonathan C. Kagan团队的研究发现，树突状细胞（DC）超激活剂能够通过增强CD4⁺T细胞的功能，显著提高老年小鼠的抗肿瘤免疫能力，为改善老年群体的抗肿瘤免疫反应提供了新的潜在治疗策略。

综上所述，2024年免疫学研究在基础研究与临床研究领域均取得了显著进展，尤其是在免疫治疗、免疫代谢、神经免疫以及免疫衰老等前沿领域的突破，推动了免疫学发展的新阶段。这些研究成果为生物靶向药物的研发奠定了坚实的理论基础，精准干预免疫反应失调的策略日益丰富，免疫治疗在多种免疫相关疾病中的临床应用也取得了积极成效。这些进展不仅深化了人们对免疫系统功能与疾病机制的理解，也大力推动了免疫相关疾病研究的不断创新和发展。

（作者黄波系中国医学科学院基础医学研究所教授、张华锋系华中科技大学同济医学院基础医学院教授）