复旦大学上海医学院研究员陆路、研究员孙蕾、教授姜世勃团队，发现了ACE2受体诱导的冠状病毒刺突蛋白早期融合中间态构象（E-FIC），并针对该中间态构象设计了高效、广谱、兼具失活病毒和抑制病毒感染的双功能抗冠状病毒候选药物。1月30日，相关研究发表于《细胞》。

在包膜病毒入侵宿主细胞的过程中，一些病毒能够借助其表面蛋白介导其包膜与宿主细胞膜融合，进而将遗传物质注入细胞开启感染进程。膜融合是病毒建立感染的关键环节之一。在冠状病毒家族中，这一环节由病毒表面刺突（S）蛋白介导完成。在膜融合起始阶段，出现了一系列亟待解答的重要科学问题，并成为科学家们一直以来重点关注的焦点。

研究团队发现，跨膜表达的S蛋白在受到ACE2蛋白胞外域的刺激后，能够结合HR1抗体或其配体多肽EK1，而此时S1亚基还没有脱落。在此基础上，研究团队发现并解析了一种高分辨率的早期融合中间态构象（E-FIC）。

在E-FIC中，S2亚基发生了构象转变，其中HR1三螺旋结构弹出，S1亚基组成环状结构结合在S2亚基的底部。在E-FIC S2亚基的HR1上结合着一段氨基酸序列，研究人员将其命名为中间态环——IL770。值得注意的是，S2’位点就位于IL770中，且突出于结合表面形成隆起，有利于蛋白酶的切割。

S蛋白结合ACE2受体后，S1亚基和S2亚基底部均向细胞膜方向旋转，以初步拉近病毒膜和细胞膜距离，同时S1亚基中的RBD与S2亚基中的HR1之间的空间距离也被拉近。基于此构象，研究人员选用了经临床试验证明具有较好活性和安全性的RBD结合药物候选（ACE2蛋白）和HR1的结合药物候选（EK1多肽），设计出双功能域串联药物候选，并证明了由5组连接子串联的蛋白（AL5E）具有最佳靶点结合活性和广谱性。该蛋白类抗病毒活性分子具有失活病毒和抑制病毒双功能，且AL5E对其他使用ACE2受体的冠状病毒均具有很好的抗病毒效果。

进一步地，研究团队借助新冠病毒变异株BA.5.2和人冠状病毒NL63感染小鼠的模型，分别对AL5E蛋白在病毒感染治疗和病毒失活方面的效果展开了评估，发现AL5E能够显著降低小鼠肺脏中病毒载量。

研究图示。图片来源于《细胞》

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相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.012