中国科学院上海药物研究所研究员郑明月团队提出了蛋白–配体复合物柔性结构建模的新方法PackDock，将生成式人工智能（AIGC）与物理算法相结合，用于预测柔性蛋白–配体复合物构象，并在多种应用场景中展现出良好的精度与效率，同时具备较强的泛化能力。12月24日，相关研究成果发表于美国《国家科学院院刊》。
从阐明细胞过程到开发疾病新疗法，理解蛋白质–配体相互作用是生命科学诸多领域的基础。作为细胞的“主力军”，蛋白质往往通过与小分子配体或其他蛋白质发生特异性结合来发挥功能。然而，蛋白质结构具有天然的动态性，配体结合也常伴随构象变化，因此获得准确的结合构象是基于结构的药物设计的重要前提。
研究团队提出的柔性蛋白质建模框架PackDock，可通过整合物理建模与深度学习方法来表征蛋白质–配体相互作用。PackDock 同时考虑蛋白质在无配体（自由态）与配体结合态下的构象分布，从而更精准地建模柔性蛋白–配体复合物的结合构象。其核心模块PackPocket 结合等变图神经网络与生成式建模策略，学习侧链构象空间的能量景观，并在不同状态分布中采样口袋侧链构象，以描述结合过程中可能发生的构象变化。此外，PackDock 框架可兼容多种刚性对接算法，从而进一步提升柔性对接性能。
研究团队进一步通过多项系统性基准测试验证了PackDock 的柔性对接性能，并在多种应用场景中证实，PackDock的整体表现优于现有分子对接算法。在针对ALDH1B1 的前瞻性虚拟筛选中，PackDock 成功识别出具有新型骨架且达到纳摩尔级亲和力的抑制剂，进一步证明了其在实际药物发现流程中的应用潜力。
相关论文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.251192512
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