植物黄酮是具有重要药用价值及保健功能的次生代谢产物，广泛应用于抗炎、心血管保护、2型糖尿病防护、抗肿瘤等领域。黄酮糖基化形成的黄酮糖苷，能显著改善溶解性和稳定性，利于机体吸收和利用，在已获批上市的黄酮类药物中占比达到36.8%。然而，植物提取法、化学合成法、微生物合成各有不同挑战，黄酮糖苷从头合成长期停滞在每升毫克级水平。

研究团队设计了高效的“杂合”途径，从植物、酵母及细菌等8个物种中优选了10种高特异性、高活性的酶元件，在酵母中“协同作战”，成功实现牡荆素、荭草素、2″-O-牡荆素半乳糖苷、2″-O-荭草素半乳糖苷这4种黄酮苷的从头合成。随后，研究团队通过“分而治之、各个击破”策略，对三种前体砌块分层改造，解决其胞内供应不足、比例失衡瓶颈，并对内外源基因开展29次编辑与操控，成功实现牡荆素及2″-O-牡荆素半乳糖苷分子的高效合成。

毕赤酵母从头合成中药植物黄酮苷的总体策略。图片由研究团队提供

针对平行竞争途径中荭草素合成效率极低的问题，研究团队通过探究高特异性酶、多酶融合体、多酶表达精细控制等策略，成功实现“代谢引流”，获得荭草素及2″-O-荭草素半乳糖苷的高产菌株。

研究团队进一步发现，工程菌培养中，将乙醇、葡萄糖作为碳源时，会引发黄酮苷合成的表型差异。为探明其中机理，研究团队利用转录组-代谢组联合分析“点亮”细胞黑箱，“追踪”到不同碳源下影响黄酮苷合成的关键限制因素。在此基础上，研究团队通过靶点优化与系统改造，历经18轮迭代，最终获得高产4种黄酮糖苷的工程菌株，实现合成能力的突破性提升，在反应器发酵中产量最高达到每升26克以上。

值得一提的是，纯化获得的4种黄酮苷产物，尤其是2″-O-荭草素半乳糖苷，能够剂量依赖性地缓解小鼠急性肺损伤。初步成本核算表明，该酵母发酵制备的黄酮苷体系，相比金莲花、淡竹叶等优势植物的提取路线，具有良好的成本优势，展现了微生物制造的巨大潜力。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s44160-025-00929-x