在实验室里，一个个看似普通的摇瓶正悄然进行着一场无声的“战斗”。瓶中培养的酿酒酵母，经过中国科学院大连化学物理研究所（以下简称“大连化物所”）研究员周雍进团队的精密改造，已化身为高效的“细胞工厂”，能够将普通的葡萄糖转化为香紫苏醇，产量达到了每升25.9克。

这一数字背后，是一场持续数年的科研攻坚。从最初每升11.4克的实验室成果，到如今翻倍的产量，再到已成功落地的百吨级年产规模，周雍进走的，是一条将基础研究与产业需求深度融合的创新之路。

“我们不仅要追求学术上的理论创新，更致力于解决产业痛点，实现‘实验室数据’向‘经济可行的生产工艺’转化，让生物技术真正服务于绿色制造。”周雍进说。

高效酵母细胞工厂示意图。受访者供图

高价值的天然产物

香紫苏醇，这个名字对大众而言或许陌生，但在香料和医药领域，它却是一种备受瞩目的高价值天然产物。

它不仅是合成高级香料降龙涎醚不可或缺的关键前体，更在医药研究中展现出抗炎、抗菌、抗肿瘤等多种潜在药理活性，其衍生物在神经系统疾病和代谢疾病治疗中的应用探索也方兴未艾。

“团队最初聚焦香紫苏醇的生物合成，核心源于其高价值、高需求的特点，然而用传统工艺制造，它的生产瓶颈也十分明显。”大连化物所副研究员高教琪介绍道。

此前，香紫苏醇主要从植物鼠尾草中提取，不仅生产周期长、收得率低，并且严重受气候条件制约。而化学合成法的则步骤较为繁琐，并且可能带来环境污染问题。

医药领域对高纯度、可持续来源活性成分的迫切需求，如同一盏明灯，指引着团队将目光投向生物合成。

“我们想要利用微生物发酵技术，突破传统生产方式的限制，实现香紫苏醇的绿色、高效、规模化生产。”周雍进说。

通过前期通过对酵母中心代谢途径的系列系统改造，团队实现了以葡萄糖为原料高效合成香紫苏醇，并成功将其产量提升至11.4g/L，为构建高效萜类合成细胞工程提供了理论指导。

然而，当他们试图向更高产量发起冲击，并向工业化生产迈进时，一个此前被忽视的问题浮出水面。

“在长期发酵过程中，我们观察到，细胞老化和有毒代谢物积累导致其酵母在生长后期活力骤降，产物合成几乎停滞。”高教琪描述道，“这限制了产量的进一步提升。”

这一现象促使团队深入思考：一个高效的“细胞工厂”，难道仅仅意味着在短时间内代谢通量高吗？类比工业生产，若要保证一条生产线持续高效产出，除了工人的技艺娴熟，更需要他们能够保持旺盛的工作精力，避免过度疲劳。同样，对于微生物细胞工厂而言，延长其“工作寿命”，或许才是从根本上解决发酵后期产能衰减的关键。

正是这一基于这一实际瓶颈的敏锐观察，让“细胞寿命改造”与“高效细胞工厂”这两个概念，在团队的科研蓝图中紧密地联系在了一起。

为“细胞工厂”注入“长寿”基因

然而在研究过程中，团队却发现了一个“悖论”。

“部分延长细胞寿命的改造策略，虽然确实让细胞存活更久，但却导致其生长速率下降，最终结果竟是寿命延长了，香紫苏醇的产量却不升反降。”高教琪回忆道，那段时间，他们陷入了长达近10个月的技术瓶颈期，“寿命延长但产量不增”的怪圈，一度让团队成员对技术路线的可行性产生了怀疑。

转机总在不经意间出现。在反复尝试和组合各种改造策略时，团队偶然观察到，在弱化营养感知的同时，如果协同增强线粒体自噬，能够使发酵后期的香紫苏醇合成产量显著提升70%。

“最初我们甚至以为这是实验误差，”高教琪笑着回忆，“直到重复验证了三次，才敢确认这个令人振奋的结果是真的。”

后续的组学分析也印证了该结果：这相当于对细胞进行了一次“精细化健康管理”——“轻度营养限制”减少了细胞冗余的代谢消耗，避免了“虚胖”；而“选择性线粒体自噬”则能精准清除那些功能受损的线粒体，同时保留功能正常的“能量工厂”，确保了细胞的持续高效供能。用团队的话说，这就像是“让细胞少吃但吃好，同时及时更换老化零件”，从而实现了“健康长寿”与“持续高产”的统一。

“我们首次将寿命系统改造与代谢工程相结合，将香紫苏醇产量从11.4g/L提升至25.9g/L，为构建高效微生物细胞工厂提供了一种全新的范式。”周雍进总结道.。

这一策略也具有显著的普适性。细胞衰老导致的“生产持续性下降”是微生物合成各类化合物的共性瓶颈，而寿命改造通过增强细胞鲁棒性和代谢稳定性，可广泛适用于需要“长周期发酵”的产物合成，如萜类、酚酸、生物碱等。

从论文到“生产力”

当团队香紫苏醇产量达到11.4g/L时，其潜力已吸引相关企业主动寻求合作，共同开发工业化生产技术路线。

“正是在这次工业化放大的实践过程中，我们才更深刻地认识到细胞鲁棒性对于工业发酵的极端重要性，从而催生了后续‘寿命调控’的深入研究。”高教琪说道，“这是一个典型的从工业应用中凝练科学问题，再用基础研究成果反哺技术突破的案例。”

在实验室生产达到25.9g/L后，团队又和企业再度踏上了工业化的征程。然而在发酵工艺放大阶段，他们又遇到了新的问题。

“从实验室摇瓶到工业发酵罐，需要解决氧气传递、底物混合均匀性、pH和温度梯度控制等问题，而实验室采用有机溶剂萃取，工业生产需开发低成本、低毒性的分离工艺，同时保证纯度≥99.5%，这些困难都亟待解决。”高教琪说。

两年时间，得益于合作企业在生物发酵与产物提取方面的丰富经验，以及团队在实验室阶段就秉持的“产业思维”，整个工艺放大过程得以顺利进行，最终完成120吨级工业生产成果鉴定。

“我们一直秉承着科学研究要定位于未来的产业对接，不能计较一时得失。所以在实验室阶段，我们就坚持使用基础培养基，这可能在前期发文章时产量不如别人，但是当我们的技术放到后续产业应用中，不仅能够降低原料成本，更重要的是，简单的培养成分简化了后续的分离纯化步骤，降低了成本，保障了产物的高品质。”高教琪表示，“这也是许多企业愿意与我们深入合作的重要原因，我们的技术能真正实现产业应用。”

“百吨级香料年产能”不仅标志着生物合成法生产香紫苏醇已从“实验室验证”迈入“工业化成熟阶段”，有望满足全球降龙涎醚香料市场约30%的原料需求。“它证明了通过合成生物学技术改造的酵母细胞工厂，我们有能力实现高附加值化合物的规模化、绿色化生产，为天然产物制造行业提供了可复制的范本。”高教琪说。

产业化成功带来的激动与释然之余，团队的目光已投向更远的未来。

“我们最期待的，是将这项寿命改造技术应用于生产更具社会价值的产物，例如抗肿瘤药物紫杉醇的前体。”周雍进展望道。目前紫杉醇主要从珍稀的红豆杉树皮中提取，资源破坏严重且价格高昂。其生物合成路径长、前体供应不足、发酵周期长等因素制约了产业化。“我们的寿命改造技术，有望延长生产紫杉醇前体的工程菌的生产周期，从而提升产量，推动低成本、可持续的抗癌药物生产新模式。”

回顾从构思、突破到转化的全程，团队最大的感触是：基础研究与应用实践从来不是割裂的，而是相辅相成的一体两面。“对酵母衰老机制的基础探索，最终成为了攻克产业化瓶颈的钥匙；而产业化进程中遇到的工程问题，又反过来深化了对细胞生命活动规律的认识。”高教琪告诉《中国科学报》。

“结合本次转化经验，我们认为生物合成类科研成果走向产业化，最关键的环节是在研究早期就建立产业思维，做真正‘有用’的科研。”周雍进说，“科研人员需要精准定位靶标产物，主动对接产业真实需求，强化知识产权保护。只有这样，才能真正把论文写在祖国的大地上，让科技创新转化为推动社会发展的现实生产力。”

如今，这些掌握了“长寿密码”的微生物细胞工厂，正日夜不停地运行在现代化的发酵罐中，将科学的奇思妙想转化为滋养美好生活的实在产品，书写着新的篇章。

工业化现场。受访者供图