在国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助下，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员潘光锦、副研究员单永礼团队成功揭示了一种限制人多能干细胞发育潜能的关键因子——去泛素化酶USP7，并深入阐释了其通过去除mTOR蛋白上非经典K63多泛素化修饰，进而调控mTOR活性的全新机制。相关研究近日发表于《创新·生命》（The Innovation Life）。

USP7通过调节mTOR信号通路调节胚胎干细胞发育潜能。研究团队供图

哺乳动物的胚胎发育始于受精卵，随后会经历一系列连续的谱系分化过程，最终发育成完整的个体。在早期胚胎发育进程中，细胞的首次命运分离发生在囊胚期，此时全能性细胞会分化为胚胎内的内细胞团（ICM）和胚外的滋养外胚层。ICM细胞虽保留了分化为机体所有细胞类型的潜能，但向滋养外胚层等胚外组织的发育潜能却受到限制。实际上，来源于ICM的体外培养人胚胎干细胞属于多能性细胞，仅展现出有限的胚外组织潜能。这种从全能性向多能性的转变，标志着细胞谱系发育潜能受到限制，然而其背后的内在决定机制此前一直未明确。

研究伊始，研究人员就发现了一个有趣的现象：USP7缺陷的人胚胎干细胞展现出了较强的单细胞存活能力。当把这些细胞置于拟胚体培养基中培养时，它们能够形成拟胚体结构。随后，将这些拟胚体转入不含特定形态发生素的囊胚培养基后，它们竟能自发形成类似囊胚的结构，并且表达胚外谱系标志物。与之形成鲜明对比的是，野生型人胚胎干细胞既无法形成类似囊胚的结构，也不会表达胚外谱系标志物。

进一步的研究中，研究人员将这些类囊胚结构的聚集体进行贴壁培养，结果发现它们能够产生胚外的滋养层亚类细胞，包括绒毛外滋养层细胞和合体滋养层细胞，同时还形成了卵黄囊腔和羊膜腔等典型胚胎腔结构。这些结果充分表明，USP7就像人胚胎干细胞发育潜能的“刹车装置”，严格限制了其向胚外组织的发育。也就是说，敲除USP7能够解除人胚胎干细胞的胚外谱系发育限制，使其具备模拟早期植入后胚胎发育、形成复杂胚胎样结构的能力。

为了深入探究USP7限制胚外潜能的作用机制，研究人员开展了更为细致的研究。他们发现，当USP7被敲除后，mTOR蛋白上的非经典K63泛素链无法被有效去除，这直接导致mTOR蛋白磷酸化水平上升，进而增强了mTOR信号通路的活性。这一系列变化使得细胞内蛋白翻译水平上调，尤其是多能性标志物的蛋白水平显著增加，最终解除了人胚胎干细胞的胚外谱系限制。简单来说，USP7通过去除非经典的K63多泛素化修饰，减弱了mTOR的活性，从而限制了人胚胎干细胞的胚外发育潜能。

该研究成功鉴定了USP7介导的非经典K63泛素化去除这一关键内源机制，并清晰阐明了其限制人胚胎干细胞胚外谱系发育潜能的具体方式。同时，该研究也暗示了蛋白翻译控制在早期细胞命运决定中发挥着至关重要的作用。这些发现不仅揭示了细胞发育潜能限制的多维调控机制，还为优化模拟体外胚胎早期发育过程的培养体系提供了重要的理论依据和研究方向。

相关论文信息：https://doi.org/10.59717/j.xinn-life.2025.100171