中国科学院上海药物研究所研究员陆晓杰课题组、廖苍松课题组、谭敏佳课题组和复旦大学教授周璐课题组，开发了一种用于DNA编码化合物库（DEL）合成的化学酶促on-DNA反应，并构建了可推广的快速靶标追踪与配体发现平台FF tags-biocatDEL。该方法颠覆了传统DEL筛选的范式，即从DEL库结构出发来寻找合适的筛选靶点，为从现有DEL库中挖掘隐藏筛选价值提供了有效的方案。11月20日，相关研究成果发表于《美国化学会志》。

在创新药物研发的漫长征途中，如何从海量化合物中快速、精准地找到与特定靶标结合的“钥匙”，一直是科学家们致力攻克的核心问题之一。DEL技术以其高通量筛选能力，已成为当今新药发现领域的主流平台之一。然而，传统DEL技术筛选过程犹如“盲选”，高度依赖预先选定的纯化靶标蛋白，且靶标选择存在随机性，导致筛选成功率普遍不高。

利用FF tags-biocatDEL平台，研究团队首先通过化学蛋白质组学，使用两种吲哚探针系统筛选了细胞内的靶点，并确定了磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）可作为DEL筛选的潜在靶标。随后，研究团队根据探针结构设计合成了DEL01和DEL02，用于筛选PHGDH，最终发现了一个新型酶活性化合物。

以上结果表明，FF tags-biocatDEL平台构建了“组学指导-DEL构建-精准筛选”的完整闭环。具体而言，平台在细胞水平实现了对潜在靶点的全景式扫描，从根本上克服了传统DEL筛选靶标匹配随机性强的瓶颈；同时创新性地引入生物催化反应，在保持DNA兼容性的前提下显著拓展了化合物库的结构多样性；最终通过多维度技术的融合，建立了高效匹配DEL与潜在靶标的筛选体系。

FF tags-biocatDEL筛选流程示意图。图片由研究团队提供

研究团队表示，该策略不仅显著提升了药物发现效率，还释放了DEL技术在难成药靶点领域的巨大潜力，可作为现有DEL技术的有效补充方法。

相关论文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.5c14634