中国科学院上海药物研究所研究员徐华强、博士后吴艳丽和上海交通大学瑞金医院副研究员吴灿荣团队，通过解析相关蛋白复合物结构，揭示了前列腺素E2（PGE2）受体EP2和EP4拮抗剂的选择性和有效性，以及双拮抗剂TG6-129与EP2和EP4结合的“双弹头”结合模式。相关研究成果近日发表于《欧洲分子生物学学会杂志》。
PGE2是一种主要的生理活性脂质，通过4种G蛋白偶联受体（GPCR），即PGE2受体EP1至EP4，在炎症、疼痛和癌症进展中发挥重要作用。其中，PGE2主要通过EP2和EP4受体影响免疫细胞，并促进免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。PGE2-EP2/EP4信号通路是连接TME中活性炎症和免疫抑制的关键调节节点，其选择性拮抗剂和双重拮抗剂开发已成为抗炎、抗肿瘤药物研发的热点。尽管EP1-EP4与PGE2及G蛋白的激动态复合物结构已相继被解析，但EP2的拮抗态结构以及EP2和EP4受体双重拮抗结构基础的匮乏，制约了EP2和EP4受体选择性拮抗剂和双重拮抗剂的合理设计与开发。
研究团队利用低温冷冻电镜（cryo-EM）技术获得了EP2和EP4分别与选择性拮抗剂PF-04418948、Grapigrant和双重拮抗剂TG6-129的cryo-EM结构。这些结构揭示了EP2与EP4拮抗态复合物结构中不同的结合口袋特征和相互作用网络，为探讨理解EP2和EP4拮抗剂的选择性和有效性提供了关键见解。此外，EP2的拮抗态复合物结构揭示了通过TM1、TM2、TM7和TM6的独特EP2激活传播途径，为阐明EP2的激动机制提供了结构基础。
值得注意的是，TG6-129与两种受体结合的结构揭示了一种新的结合模式，即小分子的不同部分优先与不同受体相互作用，这种“双弹头”结合模式为EP2/EP4双重拮抗剂设计提供了新思路。
EP2-PF-04418948复合物、EP2-TG6-129复合物、EP4-Grapiprant复合物和EP4-TG6-129复合物的冷冻电镜密度图。图片由研究团队提供
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s44318-025-00611-0
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