中国科学院上海药物研究所研究员甘勇、周虎团队提出了一种全新的非吸收型载体药物偶联物（CaDC）设计策略，能够在肠腔侧持续激活G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5），为该受体小分子激动剂的成药难题提供了新的解决思路。11月19日，相关研究成果发表于《科学-转化医学》。
TGR5是一种关键的肠道受体，在体内多组织分布，能被胆汁酸激活并促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌。由于小分子激动剂在体内广泛暴露后易引发肝胆相关不良反应，目前开发的多个靶向TGR5的小分子候选化合物临床开发受阻。
研究团队设计了全新的TGR5激动策略——靶向肠道TGR5的非吸收型载体药物偶联物（TGR5-CaDC）。该载体以具有可控几何形貌的棒状介孔硅微粒为骨架，表面修饰有适宜密度的内源性胆汁酸配体，能够高效穿透肠道黏液，并在肠腔内实现持久滞留，从而持续激活肠道局部TGR5。
与传统小分子或常规载体递药方式相比，TGR5-CaDC可显著增强与TGR5的亲和力，促进受体在膜表面的聚集。磷酸化蛋白组学数据显示，TGR5-CaDC具有放大下游信号的能力，可以持续驱动GLP-1分泌，形成“多价结合-受体聚集-持续信号输出”的作用机制链条。此外，在DIO小鼠、db/db小鼠、巴马猪动物模型中，TGR5-CaDC均展现了稳定的降糖活性以及良好安全性。
总体而言，TGR5-CaDC呈现了持续、安全、跨物种模型的稳健降糖效果，不仅为突破肠道TGR5小分子激动剂的成药难题提供了可行策略，也为糖尿病的口服治疗开辟了具有临床转化潜力的新方向。
相关论文信息：http://doi.org/10.1126/scitranslmed.ado5177
版权声明：凡本网注明“来源：中国科学报、科学网、科学新闻杂志”的所有作品，网站转载，请在正文上方注明来源和作者，且不得对内容作实质性改动；微信公众号、头条号等新媒体平台，转载请联系授权。邮箱：shouquan@stimes.cn。
