转移是导致90%以上癌症病人治疗失败和死亡的原因。与其他转移部位不同，脑转移需跨越血脑屏障，既影响肿瘤细胞的适应性，也限制治疗方案的选择。阐明转移器官趋向性的基因组学特征与演化规律，具有重要意义。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所研究员胡政与合作者在《细胞-报告》最新研究。研究团队对223例非小细胞肺癌基因组测序数据进行分析，揭示了不同转移部位的克隆起源、转移趋向性决定基因，以及转移灶中观察到由杂合性丢失驱动的“早期驱动突变丢失”现象。

首先，研究人员通过整合团队自主数据和公共数据，构建了大规模的配对原发-转移全外显子组数据队列，涵盖223个配对原发肿瘤、94个脑转移、39个远处颅外转移和179个淋巴结转移。

结果显示，原发与配对转移灶的肿瘤驱动突变总体高度一致，但有趣的是，与未转移的早期原发肿瘤相比，肺癌脑转移配对的原发肿瘤中富集PTPRD、FAT1等突变基因，且在原发阶段即呈更高的突变克隆性，提示这些驱动基因可能在转移启动前已赋予器官转移趋向性。

随后，研究人员利用此前开发的转移克隆性计算框架，比较原发和转移灶中携带突变的肿瘤细胞比例，解析了转移的克隆起源模式，即单克隆起源或多克隆起源。他们发现，多克隆起源在脑转移中相比于其他转移中相对较为普遍，且药物治疗并不影响这一结果。该结果表明脑部的独特结构例如血脑屏障，导致原发灶肿瘤细胞在转移过程中面临高强度的选择压力，造成了显著的瓶颈效应。此外，该研究还提示转移微环境可能对部分“原发适应性驱动”施加负选择，导致早期在原发部位获得的驱动突变在转移灶丢失。

总之，该研究揭示了器官转移趋向性驱动基因突变在原发阶段即已存在，跨越血脑屏障的强瓶颈效应使脑转移倾向于以单克隆转移，而转移后又可能通过杂合性缺失“丢失”原发肿瘤获得的早期驱动突变。这些发现为肺癌脑转移风险预测和早期靶向干预提供了指导。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116449