中山大学肿瘤防治中心研究员谭静联合黄慧强教授团队、新加坡国立癌症中心教授Choon Kiat Ong团队，研究证明了在前线免疫治疗失败的难治复发的NK/T细胞淋巴瘤（NKTL）患者中应用DNMT抑制剂联合信迪利单抗方案是安全有效的。同时建立了程序性死亡受体1（PD-1）单抗获得性耐药的小鼠T细胞淋巴瘤荷瘤模型以及体外肿瘤细胞-CD8⁺ T细胞共培养模型。相关成果近日发表于《癌症发现》。

DNMT抑制剂诱导病毒模拟效应增强抗肿瘤免疫的机制示意图。研究团队供图

  ?

作为一种高度侵袭性的淋巴瘤，NKTL在东亚及拉丁美洲地区呈现高发态势，欧美地区则较为罕见。难治复发的NKTL患者预后极差，中位生存期仅约6个月，生存率提升迫在眉睫。以PD-1单抗为主的免疫治疗，虽已成为当前难治复发NKTL的新型临床治疗策略，但超过半数的患者存在原发或继发性耐药问题，如何克服PD-1单抗耐药，成为提高难治复发 NKTL患者预后的关键所在。

大量证据表明，DNA甲基化调控异常在抗肿瘤免疫应答以及介导肿瘤免疫逃逸过程中扮演着关键角色，同时也是NKTL的关键分子特征之一。基于此，联合DNMT抑制剂被认为是克服NKTL对PD-1单抗耐药的潜在有效策略，然而此前缺乏相应的循证医学证据及深入的机制研究。

目前，NKTL免疫治疗研究存在两大显著局限性。一方面，绝大部分研究仅聚焦于既往未经免疫治疗的NKTL人群，对于既往免疫治疗失败后的NKTL患者，能否通过优化免疫治疗方案重新获得临床缓解，仍是亟待填补的研究空白。另一方面，由于NKTL发病率较低，有效的临床前研究模型匮乏，相应的机制研究也难以深入开展。

为评估DNMT抑制剂能否增强PD-1单抗在NKTL中的抗肿瘤疗效，研究团队精心纳入了21例经过含门冬酰胺酶一线化疗以及PD-1/PD-L1单抗治疗后耐药或复发的NKTL患者，采用DNMT抑制剂联合信迪利单抗作为挽救性治疗方案。

研究结果显示，联合治疗方案成效显著，客观缓解率达到66.7%，其中47.6%（10/21）的患者获得完全缓解，19.0%（4/21）的患者获得部分缓解。在治疗过程中，未出现4级治疗相关不良事件，且无患者因不良事件中止治疗。中位随访15.2个月（范围：4-48个月）时，预期2年无进展生存期和总生存期分别达到30.5%和50.2%，联合方案显著延长了患者的生存时间。

更为重要的是，研究团队进一步构建了PD-1单抗获得性耐药的小鼠T细胞淋巴瘤荷瘤模型。通过流式细胞分析和转录组测序发现，耐药肿瘤的干扰素信号通路显著下调，肿瘤微环境中活化CD8⁺ T细胞的浸润明显减少，呈现出免疫排斥型的“冷”肿瘤特征，对PD-1单抗治疗无响应。而联合DNMT抑制剂能够克服小鼠模型对PD-1单抗的耐药，显著增加活化CD8⁺ T细胞的浸润，实现从“冷”肿瘤向“热”肿瘤的转化。

此外，通过肿瘤细胞-CD8⁺ T细胞体外共培养实验，研究者进一步证实DNMT抑制剂能够增强T细胞对肿瘤细胞的激活和杀伤效应。深入的研究发现，DNMT抑制剂通过上调肿瘤细胞中反转录病毒序列的表达，引起双链RNA在胞内堆积，诱发病毒模拟效应，进而激活干扰素信号通路。使用干扰素抑制剂能够在体内外模型中消除DNMT抑制剂诱导的抗肿瘤免疫效应，证实了DNMT抑制剂通过上调反转录病毒序列的表达激活干扰素信号通路（病毒模拟效应），从而增强T细胞的浸润和杀伤功能。

该研究紧密围绕克服NK/T淋巴瘤免疫治疗耐药的临床需求展开，首次证明“DNMT抑制剂+PD-1单抗”在前线免疫治疗失败的难治复发NKTL患者中极具应用前景，为优化NKTL患者的免疫治疗提供了全新思路。与此同时，研究发现DNMT抑制剂通过诱导病毒模拟效应，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，恢复NKTL对抗PD-1治疗的敏感性，提示诱导病毒模拟效应是提高肿瘤免疫治疗疗效的潜在有效策略。

相关论文信息：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0587