提起系统性红斑狼疮，很多人感到恐惧。

近日，一项由中国团队主导的突破性临床研究成果在《新英格兰医学杂志》上发表，迅速引起广泛关注。该研究首次在国际上明确了利用体内CAR-T疗法，治疗系统性红斑狼疮的可行性，为全球复发难治性系统性红斑狼疮患者带来希望。

“此次治疗的5名患者，恢复情况非常好。目前，我们仍在密切随访追踪他们的身体状况。”论文通讯作者、中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）风湿免疫科教授陈竹向《中国科学报》介绍。

陈竹（左一）与团队成员在讨论患者病情。受访者供图 

红斑狼疮的治疗困境

系统性红斑狼疮是一种自身免疫疾病，核心特征是免疫系统错误地攻击自身组织和器官，导致多系统、多脏器受到损害，其中肾脏损害（狼疮性肾炎）是严重的并发症之一。这种疾病更常见于15至44岁的育龄期女性。

长期以来，系统性红斑狼疮始终缺乏能彻底根治的疗法。现有治疗药物包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等，虽然能在一定程度上缓解临床症状、降低疾病活动度，但仍面临两大关键问题。

“一是部分患者治疗应答不佳或病情反复复发；二是长期使用激素和免疫抑制剂，导致严重不良反应发生率超过30%。”陈竹说，因此，临床迫切需求新型安全有效的治疗方案。

近年来，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法）在细胞免疫治疗领域展现出巨大潜力。

“简单来说，就是采集人体的T细胞，在体外进行基因工程改造，使其变成具有‘超能力’的CAR-T细胞，再回输到患者体内，从而精准识别并消灭异常的致病细胞，达到治病目标。”陈竹说。

2021年，德国埃尔朗根-纽伦堡大学教授Georg Schett在国际上首次将CAR-T疗法应用于复发难治性系统性红斑狼疮治疗，研究成果发表在《新英格兰医学杂志》上。相关研究显示，一名治疗后的患者致病性B细胞一周内清除，病情迅速得到缓解。

“这是自身免疫疾病治疗领域中一个非常重要的突破。”陈竹介绍，该论文发表后，国内外多个研究团队表现出极高的热情，纷纷推进CAR-T疗法的临床研究，并多次在系统性红斑狼疮治疗中取得进展。

然而，CAR-T疗法仍面临着一系列挑战。“CAR-T疗法根据细胞提取的来源，分为自体CAR-T和异体CAR-T。自体就是采集患者自身的T细胞，异体则使用健康捐献者的T细胞。采集后的细胞都需要经过‘体外’改造这一关键步骤，生产工艺复杂，制备周期长。并且患者在治疗前还需要接受化疗清淋预处理，大幅增加了感染风险。”陈竹说，这些因素严重限制了CAR-T疗法的推广。

除了以上因素，更现实的问题是“天价”“用不起”。截至目前，经获批上市的自体CAR-T疗法，价格均在每针百万元左右。

几小时在“体内”生成CAR-T细胞

几年前，国际医学界尝试将体外制备CAR-T细胞“搬到”人体内进行，并且探索出了两种技术路线，分别是利用脂质纳米颗粒和病毒颗粒作为“载体”，让CAR-T细胞在患者体内直接生成。

2024年，陈竹与国内创新企业合作，开始了基于脂质纳米颗粒体内CAR-T疗法的临床研究准备。

体内CAR-T疗法的一大挑战是靶向性，即脂质纳米颗粒只能精准到达指定的T细胞内，而不对其他细胞产生影响。

团队在前期技术攻关的基础上，攻克了靶向性难题，使用了一种新型靶向CD8的脂质纳米颗粒制剂“HN2301”。“你可以把HN2301制剂想象成一个微型快递盒，外层包裹着能精准识别CD8⁺T细胞的‘导航’系统，内部装着核心指令，包裹编码CD19-CAR的信使核糖核酸。当HN2301通过静脉注射进入患者体内后，‘导航’系统会精准找到CD8⁺T细胞，将核糖核酸送到细胞内部，生成具有杀伤力的CD19-CAR T细胞。”陈竹解释。

在前期动物实验良好数据的基础上，项目陆续通过学术和伦理审查，从今年2月起正式开始启动临床研究。

此次接受治疗的有5名复发难治性红斑狼疮女性患者，年龄31至46岁，病程最短的7年，最长的已有18年。其中，4名患者已发展成狼疮性肾炎。

研究结果显示，在首次完成注射2毫克小剂量制剂、6小时后，患者血液中就可以检测到CD8⁺CD19-CAR T细胞。这说明T细胞被迅速改造了，并且很快在体内发挥了作用——B细胞水平降至给药前的10%。

紧接着，研究团队将制剂剂量调整为4毫克。在注射后6小时，患者体内的CD8⁺CD19-CAR T细胞比例达到峰值，B细胞实现完全耗竭，且清除状态持续至第7至10天。

“这一过程非常高效，几个小时内就得以完成，超出我们的预期。”陈竹说，而体外CAR-T疗法要完成同样的治疗，至少需要一个月时间。

此外，在安全性方面，5名患者仅仅出现短暂的发热，并在24小时内逐渐恢复正常状态。同时，也未出现神经系统毒性、肝肾功能损害或血液系统损害等严重不良反应。

期望有更多患者“用得起”

那么，体内CAR-T疗法何时惠及更多系统性红斑狼疮患者？

陈竹强调，基于脂质纳米颗粒的体内CAR-T疗法目前仍处于一期临床试验阶段，因此只适用于治疗部分患者。比如，至少经过两种以上传统治疗方法无效或多次复发的人群。

“接下来的几个月里，我们还将持续密切随访5位患者，进一步观察治疗效果，并且加强对安全性的监测。”陈竹介绍。

目前团队正在计划扩大患者纳入范围，探索优化输注剂量与治疗方案。“比如，了解患者的最大耐受剂量是多少？能否通过增加给药次数，进一步强化疗效。同时，尝试将这种疗法用于其他难治性自身免疫病，比如类风湿关节炎。”

陈竹认为，从技术原理来看，体内CAR-T疗法的便捷性和安全性，让它比传统体外CAR-T疗法更易实现规模化应用。未来，一旦通过大规模临床试验并获批，很可能成为狼疮患者，尤其是难治性患者的常规治疗选择，甚至改变狼疮治疗的整体格局。“但这个过程还有很长的路要走。”

实际上，国际上多家生物医药公司已经转战体内CAR-T疗法赛道。陈竹预测，未来如果能以“药物现货”的形式，实现规模化生产和应用，有望将百万治疗费用进一步下降多达百倍。那时，将有更多患者能够“用得起”。

陈竹表示，“我们的目标是为更多的难治性系统性红斑狼疮患者提供低成本、低风险的高效治疗手段。”

相关论文信息：https://doi.org/10.1056/NEJMc2509522