“哀吾生之须臾，羡长江之无穷。”从秦皇汉武到普通百姓，很多人都憧憬长生不老。人的生物钟究竟是如何运转的？是什么导致人类在分子水平上的衰老？这也是现代生命科学领域的热点问题。

现在，美国加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家首次发现，两种主要衰老理论之间存在着前所未见的联系，这一发现或从根本上改变人类对抗衰老的策略。相关研究成果1月21日发表于《自然-衰老》。

长期以来，科学界对DNA与衰老关系的解释存在两种主流观点：随机基因突变和可预测的表观遗传修饰，后者又称为表观遗传时钟理论。前者认为，衰老是由DNA序列中随机发生的永久性改变积累所致，每一次基因突变就像在生命蓝图上留下一道无法修复的“划痕”，划痕日积月累导致衰老。后者则认为，DNA分子上会积累一些被称为“表观遗传修饰”的化学变化，其虽然不会改变DNA本身的结构，但能够决定基因的启动和关闭，随着年龄增长而规律性地累积成为衡量生物年龄的重要指标。与永久性的基因突变不同，这些表观遗传修饰在某些情况下是可以调节的。

由于表观遗传修饰只发生在基因组的特定位置，而非随机位置，因此更容易被量化，可像时钟指示时间一样精确地显示衰老程度，因此成为科学家定量测量“生物年龄”的首选方法。

不过，新的研究表明，这个首选方法可能并不准确。

表观遗传变化来自哪里？这个问题一直困扰着科学界。

为解开这一谜题，来自加州大学圣地亚哥分校、旧金山分校和加州太平洋医学中心研究所的科研团队分析了9331名患者的数据。通过比对基因突变和表观遗传修饰的关系，他们发现了一个出人意料的联系：一个基因突变不仅会影响发生突变的局部位置，还可能在整个基因组范围内引发一连串的表观遗传变化。这意味着，科学家可以通过突变或表观遗传变化任一方式来预测生物年龄。

“表观遗传时钟理论已存在多年，但我们直到现在才开始理解它为什么会运转。”论文第一作者、该校生物信息学博士生Zane Koch表示，“我们的研究首次证明，表观遗传变化与随机基因突变之间存在着错综复杂却又可预测的联系。”

“目前很多研究机构和企业都在‘押注’，把逆转表观遗传时钟作为一种对抗衰老的策略。”该论文共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院和工程学院教授Trey Ideker说，“但我们的研究表明，这可能只是‘治标不治本’。”

这一发现为人们对衰老过程的理解提供了一个重大突破，可能会从根本上改变人们未来抗衰老的方式。“如果体细胞突变是衰老的根本驱动因素，表观遗传变化只是这一过程的体现，那么逆转衰老将比我们之前想象的更加困难。”论文共同通讯作者、加州太平洋医学中心研究所高级研究员Steven Cummings指出，“这将促使我们的注意力从将衰老视为一个程序化的过程，转变为一个在很大程度上受随机、累积变化影响的过程。

研究人员通过分析海量基因组数据发现，基因突变和表观遗传修饰都能预测衰老进程，首次证实了两大衰老理论间的关联。图源：Kyle Dykes｜加州大学圣地亚哥分校医学科学部

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相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s43587-024-00794-x