8月30日，上海交通大学化学化工学院教授张万斌团队与中国科学院上海有机化学研究所研究员、中国科学院院士麻生明团队合作，通过双手性金属协同催化，实现了烯烃构型和中心手性的综合控制，为具有不同立体化学特性，即含有Z-和E-烯烃部分及R-和S-手性中心的光学纯分子的立体发散合成提供了一个潜在的通用策略，为药物设计以及蛋白质和肽修饰提供了更多选择。相关研究发表于《科学》。

自然界中生命的起源与演化，依赖于20种天然氨基酸。将具有潜在生物正交活性的烯烃引入到α-氨基酸中，不仅能够极大丰富其分子生物学效能，也为肽和蛋白质的后期快速修饰开辟了新的途径。

烯烃可以进行多种后期转化，为结构多样的非天然α-氨基酸的快速合成提供了一个强大且通用的平台。具有不同立体化学的分子，往往表现出截然不同的生物活性，开发一种高效且通用的催化策略，用于构建含有烯烃的非天然α-氨基酸的所有立体异构体，具有重要研究意义。

其中，精准控制碳碳双键的Z/E构型一直是有机合成化学发展中最为基础且极具挑战性的研究课题之一。

研究团队选用碘苯、4-甲基苯基联烯和醛亚胺酯作为模型底物，系统评估了两种手性金属催化剂，最终确定了最优的Z-和E-反应条件。

研究人员首先对芳基碘底物的普适性进行了考察，在不同条件下均显示出优良的耐受性。随后，研究团队考察了一系列芳基和杂芳基取代联烯的底物适用性，发现这些底物都能顺利进行反应，并以中等到高产率得到相应的Z-和E-三取代烯烃，烷基取代的联烯同样也是该反应的有效底物。此外，一系列源于天然和非天然氨基酸的α-取代醛亚胺酯底物，都能以立体发散的方式制备含有Z-和E-三取代烯烃的非天然氨基酸。

在此基础上，研究团队对Z-和E-选择性来源的机理进行了探索。结果显示，在钯/手性二茂铁双膦配体的反应体系下，迁移插入是立体决定步骤，生成的中间体，被亲核试剂直接进攻得到E-选择性产物。在钯/亚磷酰胺配体的反应体系下，亲核进攻是立体决定步骤，亲核试剂选择性进攻中间体，得到Z-选择性产物。控制实验表明，手性铜和手性钯催化剂通过综合调控中间体的热力学稳定性以及这些中间体对前手性亲核试剂的反应活性，从而实现高的Z-和E-选择性。

通过π-烯丙基金属化学实现含三取代烯烃的非天然α-四取代氨基酸的立体发散性合成。图片来源于《科学》

相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.ado4936