日前，2023年度国家科学技术奖在京揭晓。中国科学院生物物理研究所研究员朱冰作为第一完成人的项目“细胞命运稳定性与可塑性的表观遗传调控机制”被授予2023年度国家自然科学奖二等奖。

“每一个人的基因组都来自于父亲和母亲，但爸爸妈妈给我们的基因组效果一样吗？”朱冰告诉《中国科学报》，这个看上去简单的问题，恰恰蕴含着生命科学领域中表观遗传学的基本原理。表观遗传学指的是在不改变DNA序列的情况下，基因表达和生物性状的可继承变化，而细胞命运决定包括细胞身份的维持和转换，涉及到表观遗传信息的建立、继承和可塑性，是关系到基础科学理论和人类健康需求的重点研究方向。

该获奖成果在表观遗传学方向完成了一系列重要的发现，在细胞命运决定中的表观遗传调控机制方面取得了开创性、前沿性、系统性的多项成果，有力推动了本学科领域的发展。

一架生命的“天平”

自2006年回国以来，朱冰把目光聚焦在小小的细胞命运上：人体内有约十万亿个细胞，上千种功能各异的细胞类型，但它们拥有同样的基因组。那么，为什么同样的基因组会产生上千种不同的细胞类型？为什么每一种细胞类型又能相对稳定地存在？

其实，在象征细胞命运的“天平”两端，分别是细胞命运的稳定性和可塑性。两者都与表观遗传学联系紧密，前者依赖于表观遗传信息的继承，指的是将表观遗传信息从亲代细胞传递到子代细胞以维持细胞身份；后者则是表观遗传状态的选择性重塑，关系到细胞如何通过表观遗传调控改变基因表达以影响细胞命运。

朱冰团队在细胞命运稳定性与可塑性的表观遗传调控机制方向上取得了一系列重要的发现，揭示了细胞如何通过表观遗传继承机制记住自己的过去，以维持细胞命运；发现了细胞如何选择性重塑表观遗传状态，调控细胞命运可塑性。从细胞稳定性到可塑性，研究团队正带来表观遗传调控领域的一系列新发现。

在细胞命运的稳定性研究中，组蛋白、组蛋白修饰、DNA甲基化是重要的表观遗传信息承载者。项目对表观遗传信息的继承机制做出了系统性研究，取得了多项原创新性发现。其中，研究团队阐明了组蛋白全保留的分配模式，建立了组蛋白修饰继承的理论基础。在这项研究中，团队发现在细胞有丝分裂过程中，组蛋白H3-H4四聚体以全保留的方式进行分配，终结了学界长达数十年的争论，以强有力证据表明，组蛋白修饰不可能以密码的方式进行严格拷贝。该研究在《科学》杂志作为亮点推荐文章发表后，入选了美国冷泉港出版社出版的教科书。

在细胞命运可塑性研究中，细胞具有正确的表观遗传状态，不仅能保证细胞具有向正确方向继续分化的潜能，也能为将来的发育和分化程序预先做准备，而卵子、胚胎干细胞等细胞类型在细胞命运转换中扮演重要角色。卵子具有中等水平的全基因组甲基化水平，这种状态极为特殊，几乎是已知细胞类型中唯一如此的。此前，卵子这种特殊的甲基化状态的建立机制，以及对将来受精和胚胎发育的意义并不明确。

在相关研究中，朱冰团队发现了对卵子起到守护功能的“卫兵”Stella，这是卵细胞基因组DNA甲基化水平正常建立的首个保障因子，确保了母源基因在早期胚胎中的正确表达和早期胚胎的正常发育。相关论文发表于《自然》杂志并被亮点推荐，该工作也得到了领域内研究专家、英国巴伯拉罕研究所教授Gavin Kelsey的评价：“该研究发现了出人意料的甲基化谱调控新方式：存在一种主动的方式来预防基因组的高甲基化。”

“生命是一种容错性和保真性的平衡”，在系列研究中，朱冰团队发现，与人们通常对细胞命运的设想不同，表观遗传的传递是不精确却相对稳定的，而正是“不精确”才赋予了表观遗传信息继承的容错性和更好的稳定性。在朱冰看来，只有保持一定的容错性和保真性，才能真正实现细胞命运稳定性和可塑性之间的平衡。

瞄准衰老研究新方向

在表观遗传信息继承和功能发挥等机制研究方面取得了国际领先的系统性成果的同时，朱冰团队将目光投向人类衰老过程的基础理论研究，并为衰老过程中表观遗传退变提供了创新性的干预策略。

在人类衰老的过程中，DNA甲基化随着细胞的分裂持续得到继承，但这样继承的信息能始终如初吗？朱冰介绍，如同在重复复印一张文件，每次复印总是和前一张差不多，但复印100次后，文件信息很可能模糊难辨。同样地，伴随着衰老过程中的持续细胞分裂，DNA甲基化在基因组上发生着选择性丢失，并对表观遗传信息状态造成不可逆影响。这也被称为衰老过程中的“甲基化时钟”。

在过往研究中，朱冰团队首次发现，DNA甲基化在细胞分裂过程中继承的不完美性，是衰老过程中异染色质区域DNA甲基化选择性丢失的原因。通过解析 DNA继承周期中各阶段关键的维持分子机制，项目提出了针对衰老过程中DNA甲基化退变的干预策略。相关论文发表在《细胞研究》杂志。朱冰亦凭借衰老相关研究入选“新基石研究员项目”首期资助名单。

朱冰介绍，今后的研究重点是将DNA甲基化时钟这一综合性描述拆分成具体的分子事件，理解每一种分子事件的机制和意义，实现DNA甲基化时钟的表观遗传干预。也许在不远的将来，衰老过程中的表观遗传退变会出现更多创新性的干预策略，并推进至个体水平或者在细胞治疗等应用场景实现应用。这也正是他入选首期新基石研究员的研究方向。