复旦大学青年研究员严俊课题组、中国科学院上海药物研究所研究员黄锐敏课题组、复旦大学附属浦东医院主任医师朱汝健团队和陆军军医大学附属大坪医院副主任医师刘秋礼团队合作，揭示了E3泛素连接酶SPOP在尿路上皮癌（UBC）中扮演的抑癌基因角色，提出可通过靶向CCL2的受体CCR2或靶向IL-6的中和性IL-6抗体来抑制UBC恶性进展的新策略，为SPOP表达低下的UBC患者提供了潜在的治疗新途径。相关研究发表于《治疗诊断科技》，并被选为封面文章。

图片由研究团队提供。

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UBC是一种以高复发率和高死亡率著称的恶性肿瘤，其中肿瘤干性样细胞（CSC）是导致UBC高风险特性的关键因素之一。肿瘤干性的维持受到内在信号通路、肿瘤微环境（TME）乃至肿瘤宏环境（TMaE）等影响，同时肿瘤相关成纤维细胞（CAF）和血液中氧化型LDL（ox-LDL）也对UBC肿瘤干性具有调控作用。

肿瘤间质中，TAM是一群不可忽视的免疫细胞群体，其中巨噬细胞的招募和极化在介导肿瘤细胞和肿瘤间质相互作用中扮演着举足轻重的角色。因此，靶向TME内的CSC和巨噬细胞之间的串扰可能是一种潜在的癌症治疗策略。

研究团队发现，SPOP的水平在多数UBC患者中下调，引起负责UBC干性调控的关键蛋白STAT3蛋白的稳定性上升，趋化因子CCL2表达和分泌增加，从而促进巨噬细胞的募集和向M2型样的极化。在正反馈回路中，极化的巨噬细胞分泌细胞因子IL-6，进一步激活UBC细胞中的STAT3信号通路，从而维持肿瘤干性。此外，转录因子VEZF1的缺失是导致UBC患者中SPOP的mRNA水平降低的关键驱动因素，而VEZF1与SPOP的共同下调预示着UBC患者的预后不佳。

值得一提的是，研究团队借用《庄子·大宗师》“泉涸，鱼相与处于陆，相呴以湿，相濡以沫，不如相忘于江湖”中的“相濡以沫”，描绘了在肿瘤内在选择压力下，TME中TAM与CSC之间协同调控形成的共栖关系。

相关论文信息：http://doi.org/10.7150/thno.101575