中国科学院上海营养与健康研究所研究员肖意传，联合中国科学院上海药物研究所研究员郑明月、上海市胸科医院主任医师罗清泉、河北工程大学教授倪志宇，揭示了衰老影响机体CD8⁺T细胞抗肿瘤免疫反应的作用和分子机理，探究了衰老个体和PD-1抗体治疗不响应患者的肿瘤免疫防御能力缺陷的机制，并提示衰老调控的关键靶点双功能细胞凋亡调控因子（BFAR）在治疗中具有重要意义。11月26日，相关研究在线发表于《自然—衰老》。

衰老已成为肿瘤高发的关键因素。据统计，约有2/3新发肿瘤患者的年龄大于65岁。目前普遍认为，个体衰老进程会导致DNA损伤和原癌基因的激活，进而会诱导细胞发生癌前病变。此外，伴随着年龄增长而出现的“免疫衰老”，是导致个体“免疫力”下降，进而诱发肿瘤等疾病的关键原因。

T细胞是重要的免疫细胞之一，其中CD8⁺T细胞作为抗肿瘤免疫的一线细胞，可在识别抗原后能直接对肿瘤细胞进行杀伤，在肿瘤免疫治疗中发挥了重要的调控作用。

研究人员分别分选年轻和衰老个体来源的CD8⁺T细胞过继转移到Rag1^-/-小鼠体内并诱导皮下肿瘤，对肿瘤浸润的CD8⁺T细胞进行单细胞测序分析发现，衰老组的组织驻留记忆性T细胞（TRM）浸润明显减少。体外分化实验结果证明，衰老个体来源的CD8⁺T细胞其向TRM细胞分化的能力受到抑制。

机制研究发现，BFAR可直接介导泛素化酶USP39的活化，促进USP39对JAK2的去泛素化，从而抑制JAK-STAT信号通路，最终导致TRM分化降低及由其介导的机体抗肿瘤免疫反应缺陷。在CD8⁺T细胞中特异性敲除BFAR基因，显著促进了CD8⁺T细胞在肿瘤微环境中向TRM分化，进而增强了抗肿瘤的免疫功能。

值得一提的是，研究人员利用高通量药物筛选平台结合体外细胞功能实验分析，筛选获得了特异性靶向BFAR的小分子抑制剂iBFAR2，并证明了该小分子抑制剂可以模拟BFAR敲除的表型，可有效恢复老年个体来源的CD8⁺T细胞的抗肿瘤免疫功能。此外，iBFAR2可明显增加PD-1抗体介导的免疫治疗敏感性，且降低了利用高剂量PD-1抗体引起的系统性炎症的副作用，还能有效抑制对PD-1抗体不响应的肿瘤生长。

衰老抑制CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫模式图。图片来源于《自然—衰老》

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s43587-024-00746-5