作者:甘晓 来源:中国科学报 发布时间:2021/4/7 16:12:35
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“杀癌神器”已具备,还欠什么“东风”?
科学家提出推动硼药研发迫在眉睫

 

“在治疗脑胶质瘤等弥散型和扩散型癌症的各种方法中,它有较大希望,正处在‘更接近例行临床疗法’的前夜。”3月30日,在北京举行的第694次香山科学会议上,中国科学院院士、中科院高能物理研究所研究员柴之芳对肿瘤治疗的新方法充满期待。

这种方法就是“硼中子俘获治疗(BNCT)”。目前,我国已经自主研发成功加速器硼中子俘获治疗实验装置。与会专家认为,BNCT想要真正用在肿瘤治疗临床上,面向人民生命健康,当前应着力先期布局发展含硼药物。

“杀癌神器”已具备,只欠硼药“东风”。

精准“杀死”癌细胞

硼是一种不太常见的非金属元素,原子序数为5。非放射性的硼10同位素受到中子照射后,硼10会发生核裂变反应,产生阿尔法粒子和锂离子。

正是认识到这一性质,科学家开始尝试从理论上探讨如何用硼药进行肿瘤治疗。治疗时先给病人注射一种与癌细胞有很强亲和力的含硼10同位素的药物,迅速聚集于癌细胞内,相当于给癌细胞做“标记”,而在其他组织内分布很少。随后进行时长在1小时内的中子照射,照射的中子被癌细胞内的硼俘获,产生高杀伤力的α射线和锂离子,便可精准“杀死”癌细胞。

“欧美及日本等国家经过70余年的研究,BNCT利用热中子束在临床试验治疗中已取得了相当进展。其中,日本和美国相继完成数百次临床试验,取得良好效果。”作为会议执行主席之一,柴之芳在主题报告中介绍这一领域的进展。

在中国,2012 年起,中国工程院院士周永茂团队与中南大学湘雅三医院团队联合,以中国原子能科学研究院研发的中子照射器(微堆)为基础,在国内首次探索了 BNCT 的临床试治。“首位患者病理诊断为恶性黑色素瘤,于2014年9月完成治疗后,病理检查未见明显肿瘤组织,各项指标未见明显异常。”中南大学湘雅三医院主任医师朱晒红在会议上介绍。随后,2014至2016年期间,该团队完成照射及药物摄取试验共计20次,初步验证了BNCT在中国人群中的疗效。

尽管BNCT治疗癌症的前景被看好,但专家们认为,仍应看清其发展现状。“过去约80年来,BNCT的治疗病人不到2000例,很遗憾,它还不能成为医院例行治疗的手段。”中科院高能物理所研究员傅世年在会议报告中提到。

“神器”落成

傅世年认为,其中一个重要的原因是,以前BNCT技术都建立在大型反应堆中子源的基础上。从核安全角度看,这种大型核设施无法修建在人口密集的医院,医生和病人往往需要专程去偏远的大型核研究机构才能开展人体治疗实验,分配到的束流时间也很有限。

如何用安全、高效的方法产生高质量的中子源,成为BNCT进一步向临床推进的关键。围绕这个问题,高能物理学家们打起了加速器的主意。“不同于基于核反应堆的BNCT装置,加速器驱动的BNCT中子源,通过加速器提供的强流质子束打靶产生中子,经慢化到适当能谱,通过准直后照射肿瘤靶区,这样的BNCT 超热中子分布更理想,更适合治疗人体的深部肿瘤。”傅世年介绍。

因此,加速器BNCT逐渐成为这一领域的未来大方向。如今,加速器BNCT装置目前正处在实用化、商业化的前夜。2020年3月,世界首台取证开展医疗服务的BNCT装置在日本南东北医院开始接纳病人进行临床治疗。

在中国,2018年,中科院高能物理研究所在广东东莞建成我国首台散裂中子源,为加速器BNCT提供了可靠的技术基础。2020年8月,陈和生院士率领散裂中子源科研人员在东莞成功研发出我国首台加速器硼中子俘获治疗实验装置,成为散裂中子源大科学工程项目催生的首个产业化项目。该实验平台对我国BNCT研究用户开放,首轮细胞实验和小动物实验同时启动。

中国BNCT“神器”的落成让科研人员们对其应用前景和发展潜力充满信心。傅世年期待,未来可往市一级医院拓展,有望在更大范围内实现个性化与例行性的BNCT治疗。

纳米药物突围

装置有了,接下来重点考虑的问题便是药物。

BNCT精准至细胞的细胞内放疗,核心在于硼药物是否能够靶向抓取肿瘤细胞且实现足够高的“肿瘤/正常组织”药物富集比。然而,目前,以硼苯丙氨酸(BPA)等氨基酸类衍生物小分子为主的硼药通过肿瘤组织高代谢机制而浓聚,它在肿瘤和普通组织的聚集比还亟待提高,靶向的肿瘤类别也需要大大扩展。

因此,与会专家认为,硼中子靶向药物研发的滞后将制约BNCT的发展,对BNCT含硼药物的开发及相关问题的深入研究迫在眉睫。

据了解,以进一步提高肿瘤特异性和摄取量为目标的第三代硼药研发正在进行中,包括非天然氨基酸类、核酸类、卟啉类、多肽类、抗体类及纳米递送体系等。

其中,开发具有肿瘤靶向性的含硼药物是一个新的研究方向。“比如,将含硼药物装载在高分子材料上,脂质体或者纳米颗粒中,来提高对 BNCT 含硼药物在肿瘤部位蓄积量来提高治疗效果。”四川大学生物治疗国家重点实验室教授米鹏指出。

对此,长期从事纳米药物研发的国家纳米科学中心研究员聂广军表示,纳米载药系统在肿瘤治疗方面已经显示出独特的优越性和巨大潜力,有望在硼药研发上发挥作用。

近年来,他和赵宇亮院士带领的科研团队在国际上率先提出并发展了“基于肿瘤微环境靶向、响应和调控的智能纳米药物”这一学科方向,相关领域已成长为国际上纳米药物和纳米生物学的学科前沿和热点方向。

与会专家呼吁,当前,我国在已经具备加速器BNCT装置的优势下,在多学科视角下加快推进硼药研发,支持“健康中国”建设。

 
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